Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de derivados de hidroxiuréia planejados como inibidores de histona deacetilase para Anemia Falciforme

Resumo

A Anemia Falciforme (AF) é a doença genética hematológica mais prevalente no mundo. A escassez de fármacos e a baixa expectativa de vida dos pacientes constituem uma das faces mais cruéis da doença. Atualmente, os recursos terapêuticos disponíveis são o fármaco hidroxiuréia (HU) e a suplementação com glutamina. In vivo HU é bioconvertida a óxido nítrico, e apresenta diversos efeitos benéficos, entre os quais o aumento dos níveis de hemoglobina fetal (HbF) dos pacientes. Apesar dos efeitos benéficos, algumas características indesejadas, como mielosupressão e genetoxicidade são efeitos deletérios que limitam o uso por longos períodos. Alem disso, cerca de 1/3 dos pacientes não são responsivos ao fármaco, justificando a pesquisa de novas estratégias de tratamento contra a doença. Neste aspecto, a reativação da expressão gênica de gama-globina, e consequente produção de hemoglobina fetal (HbF) por mecanismos epigenéticos é uma valiosa intervenção terapêutica. Estudos demonstram que a inibição da histona deacetilase (HDAC), principalmente HDAC-1 e HDAC-2, mostrou ser uma estratégia promissora em promover o aumento da expressão gênica de gama-globina e a produção de HbF sem causar alteração no ciclo e proliferação celular. Neste projeto propomos a síntese e avaliação farmacológica de novos análogos de hidroxiureia planejados para apresentar adicional propriedade inibidora de histona deacetilases 1 e 2. Desta forma, os efeitos de doação de NO associados com a inibição de HDAC-1 e -2 pode produzir efeitos sinérgicos no aumento da HbF, podendo assim, representar uma nova abordagem terapêutica para tratamento da Anemia Falciforme. (AU)