Avaliação da segurança de derivados benzofuraxânicos com potencial uso na terapia anti-tuberculose por meio de abordagens toxicológicas e toxicogenômicas

Resumo

A tuberculose é uma doença contagiosa causada pelo Mycobacterium tuberculosis, que ataca principalmente pulmões e outras partes do corpo como rins, olhos e ossos. É uma doença de incidência global, infectando um terço de toda a população mundial. Com isso, a tuberculose é atualmente responsável pela morte de 1,7 milhão de pessoas ao ano; índices maiores que os observados para qualquer outra doença infecciosa no mundo, superando a AIDS.A doença também tem se tornado gradativamente mais difícil de tratar; inclusive estima-se que em 2050, óbitos por infecções bacterianas resistentes serão a causa número 1 de mortes no mundo.Há mais de 10 anos, nosso grupo tem atuado no estudo de diferentes estratégias para a busca de novos antimicrobianos contra TB. Mais de 5.000 compostos de todas as origens foram triados em nosso laboratório e menos de 5% mostraram-se promissores. Dentre esses, conseguimos encontrar um composto líder derivado de benzofuroxano que mostrou excelente atividade tanto in vitro quanto in vivo e um possível novo mecanismo de ação. Como molécula líder, verificamos a necessidade de otimizar sua atividade. Dessa forma, a presente proposta tem como objetivo continuar o trabalho que tem sido feito em nosso grupo, utilizando moléculas derivadas da classe dos benzofuroxanos recém-sintetizadas. Para isso serão investigados parâmetros ligados a segurança toxicológica de tais moléculas. Serão analisados: o potencial genotóxico e mutagênico; perfil de morte celular (apoptose/necrose); regulação gênica de funções celulares toxicologicamente importantes, permeabilidade, transporte e aferição de diferenças interindividuais na absorção das substâncias.