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Biologia estrutural, mecanismos e estratégias inibitórias de proteínas envolvidas na disseminação patogênica.

Processo: 18/07977-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2018
Vigência (Término): 31 de março de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Raghuvir Krishnaswamy Arni
Beneficiário:Ricardo Barros Mariutti
Instituição-sede: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Cristalografia de raios X   Biologia estrutural   Staphylococcus aureus   Corynebacterium pseudotuberculosis

Resumo

Bactérias patogênicas desenvolveram uma gama de estratégias moleculares para invadir e colonizar órgãos de seus hospedeiros, por meio de mecanismos altamente singulares e epecializados que lhes permitem atravessar barreiras e sobrepujar múltiplos sistemas de defesa. O conhecimento em nível atômico das estruturas e interações é primordial para entender os requerimentos enantio- e estereoespecíficos necessários para decifrar os mecanismos envolvidos na proliferação e espalhamento patogênico. Esse aglomerado de informações é a chave para combater patogenias e nos últimos anos, nossa pesquisa está focada na inibiçãode doenças por meio das (I) proteína repressora de arginina (ArgR) e (II) Fosfolipase D(PLD) de Corynebacterium pseudotuberculosis e (III) da toxina esfoliativa D (ETD) de Staphylococcus aureus, as quais exercem um papel central na disseminação do patógeno no hospedeiro. (I) A proteína repressora de arginina (ArgR), coordena a expressão dos genes envolvidos na biossíntese da arginina. Após atingir uma determinada concentração de arginina no citoplasma, a arginina interage com a ArgR e o complexo formado (ArgR/Arg) se acopla ao promotor do DNA interrompendo a síntese. Determinamos a estrutura da ArgR selvagem e mutante, analisamos o pocket que determina sua especificidade e estamos buscando um ligante que induza a hexamerização e regule o efeito alostérico dessa enzima, bloqueie a via de síntese de arginina e consequentemente iniba a proliferação do patógeno.(II) A proteína denominada fosfolipase D (PLD), uma esfingomielinase, é o fator principal na determinação de virulência do patógeno e um dos principais candidatos ao desenvolvimento de vacinas. A PLD possui ação de exotoxina glicoproteica e é capaz de hidrolisar a esfingomielina, favorecendo a infecção e a disseminação do patógeno do local da infecção primária para os linfonodos.(III) Linhagens virulentas de Staphylococcus aureus secretam toxinas esfoliativas (ETs) que provocam a perda da adesão celular na epiderme de diversos hospedeiros. ETs de S. aureus são enzimas com alta especificidade por seu substrato desmogleína 1(Dsg1) e seus mecanismos de ação são complexos e com muitas peculiaridades que as distinguem das demais serino proteinases. A Dsg1 é uma proteína de adesão celular na epiderme e é seletivamente clivada pelas ETs. Resíduos encontrados entre as posições 271 a 277 da Dsg1 humana e murina são cruciais para que ocorra clivagem da ligação peptídica Glu381-Gly382 desse substrato. Peptídeos desenhados com base na Dsg1 serão utilizados para inibir o acoplamento da ETD em seu substrato e consequentemente bloquear o processo de esfoliação.

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MARIUTTI, RICARDO B.; HERNANDEZ-GONZALEZ, JORGE E.; NASCIMENTO, ANDREY F. Z.; DE MORAIS, MARIANA A. B.; MURAKAMI, MARIO T.; CARARETO, CLAUDIA M. A.; ARNI, RAGHUVIR K. A single P115Q mutation modulates specificity in the Corynebacterium pseudotuberculosis arginine repressor. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS, v. 1864, n. 7 JUL 2020. Citações Web of Science: 0.

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