Metabolismo mitocondrial ditando a heterogeneidade e a resistência do melanoma

Resumo

O melanoma metastático é o mais agressivo dentre os cânceres de pele e os tratamentos atuais baseados na inibição de BRAF/MEK se tornam ineficazes porque a resposta adaptativa favorece a seleção e a proliferação de células tumorais resistentes ao tratamento. É bem aceito que células de câncer sofrem alterações metabólicas significativas para serem capazes de proliferar mesmo em ambientes escassos de nutrientes, um exemplo é a utilização de glutamina como fonte alternativa de carbono. Estas observações colocam a mitocôndria como uma organela centralizadora do metabolismo, uma vez que ela está envolvida nas alterações metabólicas e na sinalização celular. Além da produção de ROS pelas mitocôndrias, fatores que controlem sua própria biogênese podem influenciar a proliferação do tumor. Neste sentido, o cofator transcricional PGC1±, necessário para biogênese mitocondrial, pode restaurar o metabolismo oxidativo no melanoma. A expressão de PGC1± é controlada pelo fator de transcrição MITF e foi demonstrado que a ativação de MAPK altera o metabolismo oxidativo mitocondrial via MITF/PGC1±. Assim, o metabolismo oxidativo pode ser considerado como um mecanismo adaptativo que limita a eficácia de inibidores de BRAF. De fato, foi mostrado que o melanoma resistente ao quimioterápico vemurafenibe faz uso do metabolismo oxidativo mitocondrial, caracterizado por níveis basais elevados de respiração mitocondrial e produção de ROS. A análise do perfil de células de pacientes com melanoma revelou que a expressão de genes refletia dois fenótipos: um invasivo e pouco proliferativo e outro pouco invasivo e mais proliferativo. Esta correlação inversa encontrada não é bem entendida, mas mostrou ter relação com o MITF. O mecanismo pelo qual o MITF é menos expresso é desconhecido, mas sua baixa expressão está relacionada com a resistência a inibidores de BRAF/MEK e um perfil invasivo. Dessa forma, entender os mecanismos moleculares envolvidos na diminuição de MITF é fundamental para entender a relação entre resistência à terapia e invasão. O presente projeto tem como objetivo contribuir para o conhecimento do funcionamento do metabolismo energético em subpopulações clonais de melanoma (isoladas de maneira estocástica), com ênfase na função da mitocôndria neste processo, explorando os perfis das subpopulações em relação ao metabolismo oxidativo, expressão de MITF e sua regulação, bem como proteínas importantes envolvidas nestas vias. Pretende-se com isso entender como o metabolismo mitocondrial pode ditar a heterogeneidade e resistência de células de melanoma.