Um enfoque racional para aprimorar a investigação biotecnológica do lítio em microdose usando células-tronco pluripotentes induzidas

Resumo

O processo de envelhecimento tem atraído a atenção mundial devido à crescente incidência de condições crônicas e debilitantes em populações idosas. Uma vez que o número de idosos vem aumentando em todo o mundo, importantes desafios sociais, econômicos, ambientais e de saúde vêm surgindo. O interesse em estudos para a melhor compreensão das alterações biológicas durante o processo de envelhecimento não está apenas relacionado à manutenção da longevidade mas, mais importante, à longevidade com saúde e aos fatores que podem impactar essas mudanças. Como consequência, nos últimos anos nosso grupo de pesquisa vem estudando a influência das alterações no estilo de vida, uso de alimentos funcionais e do carbonato de lítio (Li2CO3) em microdose como neuroprotetores, que permitem a manutenção da memória durante o processo de envelhecimento natural e na doença de Alzheimer (DA). A hipótese é que essas estratégias podem ajudar a manter a função cognitiva pela formação tanto de reservas estruturais (manutenção da densidade neuronal e da conectividade sináptica) quanto de reservas funcionais (eficácia do circuito neuronal). Muitos de nossos estudos têm sido realizados utilizando modelos animais, observando o comportamento deles e estudando as alterações moleculares de proteínas relacionadas à neuroplasticidade, neuroinflamação e neuroproteção. Um de nossos trabalhos, entretanto, foi realizado em pacientes diagnosticados com DA, onde foi demonstrado a manutenção da memória após a administração dos íons de lítio em microdose como terapia complementar ao tratamento farmacológico clássico. Embora haja similaridades anatômicas, funcionais e comportamentais entre roedores e humanos, as alterações observadas nos modelos animais não necessariamente refletem as mudanças que ocorrem no estado de demência humana ou no envelhecimento natural, fazendo com que seja essencial o desenvolvimento de modelos clínicos para o avanço do conhecimento e tratamento de doenças crônicas humanas. Na presente proposta, planejamos utilizar neurônios e astrócitos derivados de células tronco pluripotentes induzidas (do inglês "induced pluripotent stem cells" - iPSCs), obtidas de indivíduos idosos, para estudar os mecanismos moleculares relacionados aos efeitos neuroprotetores dos íons de lítio em microdose. Como já é conhecido, baseado em trabalhos anteriores com células derivadas de pacientes com DA, as características de cada paciente (estado clínico, estado cognitivo, proteínas fisiológicas e mecanismos moleculares) irão refletir as respostas das células ao tratamento. Com esse enfoque, neurônios e astrócitos derivados de iPSCs são propícios para se avaliar os efeitos de compostos biológicos e outras estratégias farmacológicas para melhorar a resistência/proteção neuronal com foco em uma medicina personalizada. Critérios de mensuração (já estabelecidos no grupo que irá sediar o projeto) serão baseados na avaliação da secreção de fenótipos associados ao envelhecimento, como descrito na recente publicação da Dra. Andersen na revista Cell reports em um modelo comparável de doença de Parkinson (Chinta et al., 2018). (AU)