Uso de cromatografia de bioafinidade na prospecção de substâncias anticâncer em actinomicetos marinhos: XIAP e STMN1 como alvos farmacológicos

Resumo

O ambiente marinho é um armazém excepcional para novos produtos naturais bioativos com características estruturais e químicas únicas, incluindo aquelas com propriedades anticâncer. Um grande entrave na farmacologia é a elucidação do alvo farmacológico. Utilizar uma abordagem alvo dirigida para alvos que apresentem relevância para o câncer é interessante de modo a reduzir custos e maximizar o tempo, já que, ao realizar esta abordagem, não há a problemática da elucidação do alvo farmacológico. Dois alvos interessantes para a terapia anticâncer por conta da sua superexpressão e função em células tumorais, algo que não ocorre em células normais, são a XIAP e a stathmin 1 (STMN1). Estas proteínas interagem graças a um crosstalk de suas vias que são moduladas por outra proteína chamada SIVA1. A XIAP é uma Proteína Inibidora de Apoptose (IAPs). Esta família de proteínas está envolvida na regulação de uma série de processos celulares, incluindo morte celular, respostas imunes e inflamatórias, proliferação celular, diferenciação celular e motilidade celular. A superexpressão dessas proteínas é comum em tumores, incluindo neoplasias hematologias, que nos tecidos normais nos quais encontram-se quase ou totalmente ausentes, indicando uma seletividade para células tumorais. A capacidade de prevenir a morte celular é uma característica das células tumorais e um dos mecanismos de resistência ao tratamento anticâncer atual. Portanto, a reativação da morte celular é uma estratégia promissora para a inovação de tratamento. A XIAP previne a apoptose pela ligação direta e inibição de três caspases (iniciadora da caspase-9 e de dois efetores, caspase-3 e 7). Outro alvo interessante que também se encontra superexpresso em células tumorais é a STMN1, uma fosfoproteína que regula a dinâmica dos microtúbulos e acelera a proliferação e progressão do ciclo celular. A superexpressão de STMN1 é associada a uma variedade de cânceres em humanos, como o câncer de mama, próstata, colocarcionoma e células hematopoiéticas malignas. Importante ressaltar que a inibição especifica de STMN1 utilizando shRNA reduz a proliferação e a clonogenicade de células leucêmicas. A cromatografia de bioafinidade é uma técnica nova e pode ser utilizada para encontrar afinidade biológica entre proteínas de interesse e extratos que apresentam citotoxicidade, já que baseia-se na afinidade biológica como matriz para o isolamento da substância. Desta maneira este projeto visa encontrar substratos que contenham substâncias bioativas que interajam com duas vias importantes na manutenção do câncer a partir de uma técnica inovadora, validando ao final a atividade biológica em modelos celulares. (AU)