Planejamento e síntese de novos fosfolipídios capazes de induzir seletivamente a apoptose de células tumorais pela atuação em lipid rafts

Resumo

Por mais de 40 anos, o modelo de mosaico fluido de membranas celulares têm reforçado nossa visão de uma bicamada lipídica com receptores de membrana dispersos que são aleatoriamente atingidos por ligantes extracelulares a fim de disparar os eventos de sinalização intracelular. No entanto, parece muito mais factível a ideia de que esta bicamada lipídica possua microdomínios compartimentados (conhecidos como "lipid rafts") que promovam a organização dos receptores e ligantes num espaço físico restrito, de modo a promover interações cineticamente favoráveis para a ativação do receptor e transdução do sinal intracelular. Apesar de sua importância reconhecida na dinâmica das interações ligante-receptor, os "lipid rafts" e as próprias biomembranas em si permanecem muito menos investigadas do que outras classes de biomoléculas (como enzimas e receptores, por exemplo), muito por conta da alta variabilidade e complexidade das fases de membranas, as quais raramente fornecem informações detalhadas em nível atômico estrutural nos estudos de cristalografia de raios-x. Contudo, crescente atenção tem sido dada a estas estruturas após a observação de que alguns fosfolipídios, principalmente a edelfosina (1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-fosfocolina), são capazes de recrutar "in vitro" receptores da morte Fas e as moléculas necessárias para sua sinalização intracelular nos "lipid rafts", disparando o processo de morte celular por apoptose seletivamente nas células tumorais, preservando assim as células saudáveis. Contudo, estudos clínicos de Fase II demonstraram que a edelfosina possui apenas efeito tumorostático em humanos, e não citotóxico como seria esperado de um fármaco antitumoral. Neste sentido, este trabalho propõe sintetizar análogos da edelfosina que conservem a capacidade de se acumular nos "lipid rafts" para induzir seletivamente a apoptose em células tumorais e que sejam mais ativos clinicamente. Os análogos propostos terão sua atividade citotóxica avaliada "in vitro" e, constatando-se o acréscimo da atividade antineoplásica, serão também avaliados "in vivo". (AU)