Modulação da atividade do receptor B1 de cininas e a trans-sinalização de Il-6 no imunometabolismo via receptor ativados por protease 1

Resumo

O metabolismo da glicose está intimamente relacionado ao comprometimento de várias doenças crônicas, como obesidade, diabetes e síndrome metabólica. O sistema calicreína-cinina (KKS) está envolvido em diferentes processos metabólicos, demonstrados que camundongos knockout para receptor de cininas são resistentes à obesidade. Os receptores de cininas, B1 (B1R) e B2 (B2R) são responsáveis pela mediação das respostas biológicas dos peptídeos precursores de cininogênios. A bradicinina ou a calidina são agonistas para os receptores B2R, enquanto os metabólitos gerados pela carboxipeptidase, a des-Arg9-bradicinina ou a des-Arg10-calidina são agonistas específicos dos B1Rs. Além disso, o KKS é ativado por outro estímulo próinflamatório: o exercício físico, e a interleucina 6 (IL-6) é a principal citocina liberada durante esse evento. A IL-6 é uma citocina pleiotrópica, constantemente relacionada a um evento estressor. Participa dos processos inflamatórios e modula a sensibilidade à insulina, afetando o metabolismo energético. Além disso, sob condições inflamatórias e/ou em estresse hiperglicêmico, a sinalização de receptores ativados por proteases (PARs) contribui para respostas de cicatrização após lesão, promovendo atividade de citocinas, como produção e liberação de IL-6. Os PARs são ativados por mecanismo que envolve o reconhecimento do receptor por uma protease, atuando como um "ligante amarrado". Com base na sequência primária de aminoácidos de B1R, que exibe uma região semelhante ao agonista de PAR1 (sequência de aminoácidos TFLLRS), supomos que o domínio PAR1 catalítico poderia interagir com B1R, levando a uma modulação da atividade de B1R. De fato, nós hipotetizamos que o domínio PAR1 catalítico poderia interagir com o B1R inibindo sua atividade. Se esta hipótese for confirmada, tanto PAR1 quanto B1R poderiam ser um alvo potencial para futuras terapias farmacológicas.