Papel do MicroRNA-33a e da proteína sirtuína 6 no metabolismo e progressão do Câncer de Cólon em camundongos submetidos ao treinamento físico aeróbico

Resumo

O metabolismo das células neoplásicas não visa manter a homeostase; pelo contrário, há um desequilíbrio que permite que vias de síntese sejam aumentadas e dá suporte para a proliferação e crescimento celular exagerado e sem controle. Células cancerosas têm como característica a reprogramação metabólica, que pode ser decorrente da ativação de diversos oncogenes. Essa mudança no metabolismo das células cancerosas na maioria dos casos tem como característica a priorização do uso da glicose como substrato energético, entretanto utilizando-se exclusivamente da glicólise, dessa forma sem a oxidação desse substrato nas mitocôndrias. As vantagens das células cancerosas em priorizar a glicólise estão relacionadas com a possibilidade de evadir a sinais de supressão de crescimento e também pela produção de compostos que podem ser utilizados na proliferação celular. A sirtuina 6 (SIRT6) é uma proteína que está intimamente relacionada com o controle metabólico e a tumorigênese. A SIRT6 deacetila a histona H3H9 e inibe a tradução de diversas proteínas, além de inibir a tradução de fator de indução de hipóxia 1 - alfa (HIF1-alfa) e MYC. A ação de SIRT6 é importante, pois HIF1-alfa promove aumento de genes da via glicolítica, MYC por sua vez regula o metabolismo dos ribossomos e em células cancerosas induz o aumento da proliferação celular. A literatura mostra que em diversos tumores humanos ocorre a diminuição de SIRT6 associada com o aumento da expressão de genes responsáveis pelo perfil glicolítico, além do aumento da captação de glicose. A inibição de SIRT6 em tumores de modelos animais ocasiona maior crescimento e agressividade, tal como aumento da captação de glicose e produção de lactato. Dessa forma a literatura aponta que a deficiência de SIRT6 dá suporte a um perfil extremamente glicolítico e está relacionado com a maior progressão tumoral. Por outro lado, o Treinamento Físico Aeróbico (TFA) também promove a mudança do metabolismo de diversos tecidos. Entretanto, em oposição ao que acontece no Câncer, o metabolismo se altera para o perfil oxidativo e genes envolvidos nessa via são mais expressos. A literatura aponta que o exercício físico é capaz de controlar parcialmente a progressão tumoral e recentemente o nosso grupo de pesquisa encontrou o mesmo resultado em animais com Câncer de Cólon, onde observamos menor crescimento tumoral em animais treinados. Sabemos também que o TFA é capaz de modular a expressão dos microRNAs; uma classe de pequenas moléculas responsáveis pelo controle dos processos biológicos de modo pós transcricional. O microRNA-33a-3p tem como um de seus alvos a proteína SIRT6, entretanto não há estudos que mostrem a participação desse microRNA no controle do metabolismo tumoral, apesar de haver descrições na literatura sobre a sua participação no controle de vias de proliferação e iniciação tumoral. Nos nossos estudos preliminares nós observamos que animais com Câncer de Cólon, que realizam TFA prévio apresentam menor crescimento tumoral quando comparados com animais sedentários. Além disso estes animais quando submetidos ao TFA apresentam maior expressão gênica de SIRT6 quando comparados com os animais sedentários. Tendo em vista que não há estudos que mostram o papel do TFA regulando a expressão de genes que exercem controle no metabolismo tumoral, nosso objetivo é testar as seguintes hipóteses: 1- Se o TFA prévio diminui a progressão tumoral e aumenta a sobrevida dos animais; 2- Se o aumento da progressão tumoral está relacionado com a diminuição da expressão da proteína SIRT6 no tumor ocasionada pelo o aumento da expressão do microRNA 33a-3p levando a um perfil glicolítico no tumor. Ainda, avaliar se o TFA levará a um efeito antagônico nesse eixo promovendo menor progressão tumoral; 3- Se o microRNAarray mostrará outros microRNAs diferentemente expressos entre animais com Câncer sedentários e treinados, os quais possam ter relação com outras vias metabólicas relacionadas com a progressão tumoral. (AU)