Desenho baseado em estrutura de inibidores alostéricos e competitivos da cruzaína

Resumo

Trypanosoma cruzi é o agente causal da Doença de Chagas, uma infecção negligenciada que afeta milhões de pessoas nas regiões tropicais. A maioria dos fármacos empregados no tratamento desta doença são ineficientes e altamente tóxicos. A cruzaína é a principal cisteíno protease do T. cruzi. Esta enzima é indispensável para a sobrevivência e propagação do parasita e, portanto, é considerada como um alvo molecular para o desenho de fármacos contra a Doença de Chagas. Até o momento, vários estudos experimentais e computacionais têm caracterizado o sítio de união ao substrato e a especificidade da cruzaína, o que facilita o desenho de fármacos específicos contra o sítio ativo da enzima. Na atualidade, o descobrimento de inibidores alostéricos é um tópico emergente dentro da área de desenho computacional de fármacos, pois promove a acessibilidade a medicamentos mais seletivos e menos tóxicos. Portanto, neste trabalho será empregada uma estratégia para a descoberta computacional de inibidores competitivos e alostéricos da cruzaína. A combinação de técnicas como a triagem virtual, simulações de dinâmica molecular, cálculos de energia livre de ligação e a construção de redes de interações entre resíduos será empregada para selecionar os potenciais inibidores da cruzaína e para a caracterização molecular da forma livre e ligada desta protease. Como última etapa, serão realizados experimentos de RMN e ensaios de atividade enzimática que permitirão a caracterização das interações entre a cruzaína e os ligantes identificados, além de fornecer os dados das constantes de inibição. De pose de estes resultados, pretende-se validar o mecanismo de alostería previamente proposto. (AU)