Efeitos de microRNAs endógenos humanos no repertório de células-tronco cancerígenas e progressão de Cânceres in vivo empregando modelo Zebrafish

Resumo

Os Cânceres são doenças neoplásicas malignas de origem multifatorial que tipicamente ocorrem em indivíduos adultos, sendo mais frequentemente Carcinomas. O processo de desenvolvimento do Câncer, a carcinogênese, está dividido em três etapas: iniciação, promoção e progressão. É na progressão que geralmente há a detecção da doença e seu início é caracterizado pela aquisição do fenótipo maligno pela célula (transformação celular). As células transformadas podem adquirir diversas propriedades (e.g. autonomia na geração de estímulos pró-proliferativos e remodelamento vascular) que propiciam condições para a disseminação de células neoplásicas para locais distantes do sítio primário, num processo denominado de metástase. Para o estabelecimento de uma metástase se faz necessária a modificação do microambiente tumoral do novo local para que as células recém-chegadas sobrevivam e proliferem. Este microambiente favorece o aparecimento e sofre a influência das denominadas células tronco cancerígenas (Cancer Stem Cells - CSC) que possuem papel fundamental no estabelecimento e manutenção da metástase. A regulação gênica das células tumorais e a modulação das CSCs se deve em parte à influência de fatores epigenéticos, dentre eles destacam-se os microRNAs (miRNAs ou miRs). Os miRs podem agir em diversos processos celulares, fisiológicos ou não, incluindo na carcinogênese e progressão tumoral. Em um estudo recente de nosso grupo de pesquisa, observamos que células imortalizadas de nasofaringe (NP69) apresentavam um aumento na expressão do miR-100-5p, miR-192-5p e miR-574-3p quando transfectadas com a proteína latente de membrana 1 (Latent Membrane Protein 1 - LMP1) do vírus de Epstein-Barr (Epstein-Barr Virus - EBV) proveniente da variante M81, em comparação com a LMP1 variante B95-8A. Com base na predição in silico dos alvos desses miRs, identificamos que poderiam propiciar mudanças em vias de sinalização intracelular relacionadas à sobrevivência e proliferação celular, apoptose e angiogênese. No entanto, as conclusões desse estudo demandam análises funcionais adicionais sobre os efeitos desses miRs e sua importância na progressão de Cânceres humanos. Por essas razões, o presente estudo visa investigar se esses miRs possuem papel importante na sobrevivência, proliferação, migração e invasão celular, repertório de células expressando marcadores de CSCs, tumorigênese e formação de metástases empregando ensaios in vitro e experimentação in vivo em modelo Zebrafish. (AU)