Contribuição da via AMPK para a fibrose renal e patogênese da nefro e retinopatia diabéticas

Resumo

A fibrose renal é o resultado de diferentes formas de agressões aos rins. Em fase avançada, manifesta-se por falência funcional dos rins. Apesar dos avanços na compreensão dos mecanismos envolvidos na progressão do doença renal para fibrose o seu tratamento e prevenção permanecem insuficientes, uma vez que o número de indivíduos com falência renal permanece em ascenção. As complicações crônicas do diabetes mellitus (DM) incluem a nefo e retinopatia diabéticas. A nefropatia diabética (ND) é a principal causa de falência renal em grande parte do mundo. A retinopatia diabética, presente em mais de 80% dos pacientes com ND, é uma importante causa de cegueira em indivíduos em idade produtiva. A proteína quinase 5' adenosina monofosfato ativada por AMP (AMPK) é ubiquamente expressa, e desempenha importante papel na homeostase celular. Embora a participação da AMPK no mecanismo de fibrose renal foi sugerido por diferentes estudos, a real comprovação do seu papel na fibrose renal, os mecanismos envolvidos na nefropoteção mediados pela AMPK e a sua aplicabilidade aos diversos modelos de insuficiência renal permanecem por serem explorados. No DM, foi sugerido que a via da AMPK participa da patogênese da nefro e retinopatia diabéticas, mas as informações a esse respeito são incompletas. O objetivo do presente projeto é investigar a contribuição da via da AMPK na lesão renal e progressão para fibrose em diferentes modelos in vivo (diabetes mellitus, obstrução ureteral unilateral (UUO) e redução de massa renal) incluindo camundongos com deleção da AMPK e in vitro (cultura de células renais: podócitos, mesangiais, tubulares e fibroblastos; retina: células gliais (Müller) e do epitélio pigmentado). A indução do DM em camundongos com deleção da AMPK permitirá investigar a contribuição dessa via para as lesões do rim e da retina. Testaremos ainda a eficácia de fármacos na modulação da AMK e na prevenção e tratamento de diferentes nefropatias. A eficácia da ativação da AMPK será testada na presença do bloqueio do sistema renina angiotensina aldosterona, manobra comprovadamente eficaz na progressão da doença renal crônica.