Triagem e caracterização de compostos fluoroquinolônicos e sua influência sobre a biogênese de miRNAs

Resumo

miRNAs são uma classe de pequenas moléculas de RNA não codificantes que atuam na regulação da expressão gênica, envolvidos em diversos processos fisiológicos e patológicos. No tecido adiposo, os miRNAs parecem exercer um papel fundamental na homeostase metabólica do organismo, já que este tecido é uma fonte importante de miRNAs circulantes, sendo observada ainda uma diminuição na expressão destas moléculas e de componentes da sua via de processamento, como a endoribonuclease III Dicer, em condições de Obesidade e envelhecimento. Estudos têm atribuído um papel fundamental à Dicer no que diz respeito ao desenvolvimento de distúrbios metabólicos e longevidade, uma vez que animais nocauteados para Dicer especificamente em adipócitos são mais resistentes à insulina e apresentam aumento do risco prematuro de morte. Após Restrição Dietética (RD) é possível observar um aumento dos níveis de Dicer no tecido adiposo de camundongos e em nematoides C. elegans. Nos últimos, a superexpressão de Dicer no intestino - órgão análogo ao tecido adiposo de mamíferos - protege os vermes contra diferentes tipos de agentes estressantes e aumenta a expectativa de vida dos mesmos. Contudo, o emprego de dietas restritivas em humanos é algo difícil de ser aplicado de forma crônica devido a sua grande dificuldade de adesão. Neste sentido, torna-se fundamental a procura por compostos farmacologicamente ativos capazes de mimetizar os efeitos da RD e atuar sobre a expressão de proteínas envolvidas no processamento de miRNAs. O enoxacino, um composto fluoroquinolônico com ação antibacteriana, é capaz de induzir a produção de miRNAs em células eucarióticas por atuar no passo de processamento de pré-miRNAs exercido por Dicer. Dados do nosso laboratório indicam que este composto pode prevenir a obesidade de camundongos e promover o aumento da longevidade em C. elegans se administrado cronicamente. Neste projeto, em parceria com a companhia farmacêutica AstraZeneca, buscamos determinar o potencial de compostos fluoroquinolônicos como agonistas de Dicer, de modo a encontrar alternativas farmacológicas mais seguras e efetivas para a ativação da via de RNAi in vivo. (AU)