Receptores de cininas e imunometabolismo

Resumo

O Sistema Calicreína-Cininas (SCC) participa de processos inflamatórios, na mediação da dor e controle da pressão arterial. Evidências recentes sugerem o envolvimento desse sistema na modulação do exercício físico, no metabolismo e na Obesidade. Tal envolvimento poderia ser em parte mediado pela interação com sistema imune, com o controle glicêmico e homeostase cardiovascular. Para avaliarmos o papel do sistema calicreina cininas no metabolismo e no exercício fisico, utilizaremos animais geneticamente modificados para esse sistema gerados por nosso grupo. Em seres humanos avaliaremos os polimorfismos dos componentes bem como as atividades das enzimas do sistema calicreína cininas e as repercussões metabólicas e/ou vasculares. Recentemente o meu grupo mostrou um papel do receptor B2 de cininas na gliconeogenese hepática de animais obesos. Todavia, a modulação das enzimas formadoras e que degradam o glicogênio hepático ainda não foram investigadas e serão avaliadas mediante a suas expressões gênicas e pelas suas atividades. A possível repercussão desses fenômenos no exercício físico será também avaliada. Para tanto, animais deficientes para os receptores de cininas (B1KO, B2KO e B1B2KO) serão submetidos ao exercício físico agudo extenuante, prática essa onde o glicogênio hepático é a principal fonte energética. Avaliaremos ainda a interação do receptor B1 de cininas com a IL-6, molécula liberada pelo exercício físico e que tem importante papel no metabolismo e/ou no sistema imune, via sua transinalização. Para evidenciarmos a relação entre os processos inflamatórios, toll like receptors e exercício físico, animais deficientes para os receptores de cininas serão submetidos a programas de treinamento físico. Em seguida esses animais serão submetidos a tratamentos visando um aumento da inflamação. Alterações no SCC está associada a pré-eclampsia, uma desordem que ocorre durante a gravidez onde o processo de angiogênese está prejudicado. A diminuição da atividade calicreína é observada em hipertensão e na restrição do crescimento intrauterino na gravidez. A redução da expressão do gene B1R em placentas de mães com pré-eclampsia suporta fortemente a inclusão do SCC em estudos de crescimento vascular. Por outro lado, é conhecido uma ativação do SCC após o exercício físico. Assim pretendemos avaliar o impacto dos receptores de cininas no crescimento fetal e das funções placentárias em animais submetidos ao exercício físico durante a gravidez. Sabe-se que modificações placentárias que induzam um menor aporte de nutrientes para o feto são capazes de modular um baixo peso ao nascer e esse fator é um importante marcador de doenças crônicas futuras. Assim pretendemos avaliar em humanos os mecanismos relacionados ao SCC envolvidos no desenvolvimento tardio de doenças crônicas relacionadas ao baixo peso nascer, bem como o papel benéfico do treinamento físico. Avaliaremos antes e após 12 semanas de intervenção com treinamento físico, em crianças e adolescentes com idade entre 6 e 14 anos. Publicamos em 2010 que adolescentes obesos submetidos a um programa de controle alimentar e de exercícios físicos respondiam de forma diferente, estando correlacionado com o polimorfismo de inserção/deleção (I/D) de 287 pb no intron 17 do gene da ECA, um dos componentes do SCC. Um dos subprojetos desse temático visa acompanhar aqueles adolescentes (hoje adultos) e avaliar se os polimorfismos do SCC (I/D da ECA e +9/-9 do receptor B2) estão associados com a aderência ao programa de manutenção do peso corporal e se há relação desses polimorfismos com as variáveis metabólicas atuais. (AU)