Bases moleculares e celulares das alterações na sinalização inter-órgão em relação as disfunções adiposas e metabólicas em pacientes com HIV.

Resumo

Introdução: A terapia anti-retroviral (TARV) reduziu a mortalidade da infecção pelo HIV. No entanto, seu uso implica em acumulo de efeitos colaterais tóxicos que, juntamente com outros mecanismos fisiopatológicos relacionados à ativação imune, inflamação crônica e envelhecimento, resultam em comorbidades associadas, como a lipodistrofia e síndrome metabólica. Sabe-se que o tecido adiposo é um dos órgãos alvo dos efeitos deletérios do HIV e da TARV. Estudos com biópsia de tecido adiposo de pessoas infectadas pelo HIV indicam alterações na adipogênese, secreção de adipocinas, disfunção mitocondrial e processos inflamatórios resultantes dos efeitos produzidos pelas proteínas virais (Vpr, Tat) e pela liberação de citocinas pró-inflamatórias (TNFa, IL-6). Essas alterações afetam a sinalização inter-orgãos (cross-talk) dos tecidos envolvidos na homeostase energética e no metabolismo, contribuindo assim, com o aparecimento das patologias associadas à síndrome metabólica. É possivel que o HIV e a TARV também influenciam o tecido adiposo marrom e bege. Uma das batokines (citocinas do tecido adiposo marrom) expressa exclusivamente em tecido adiposo marrom e bege é FGF21. A superfamília dos fatores de crescimento de fibroblastos FGF19, FGF21 e FGF23 atuam como fatores hormonais e estão envolvidas em muitos aspectos da regulação metabólica. Objetivo: Elucidar a contribuição das alterações nos sistemas de FGF endócrino nas alterações do tecido adiposo e síndrome metabólica, associadas à infecção pelo HIV. Métodos: Serão avaliadas amostras de soro de pacientes soropositivos para HIV e de controles saudáveis, pareados por idade, sexo e IMC, para análises bioquímicas dos FGFs endócrinos, adipocinas e citocinas inflamatórias. Também serão realizados estudos experimentais in vitro e in vivo. Para o estudo "in vitro" será utilizada a linhagem de adipócitos humanos SGBS (com protocolos específicos de diferenciação de adipócito branco e marrom), tratados com diferentes classes de antirretrovirais, para avaliar os efeitos diferenciais dos agentes associados à infecção viral (proteínas do HIV, citocinas inflamatórias) e de medicamentos antirretrovirais na resposta dos FGF endócrinos e na diferenciação e função adipocitaria. Para o estudo "in vivo" será utilizado o modelo de rato transgênico HIV-Tg26, tratados com medicamentos antirretrovirais com maior potencial de toxicidade, para avaliar os efeitos das proteínas do HIV e da TARV sobre a biologia do sistema FGF endócrino e sua relação com as alterações metabólicas e da homeostase adiposa (tecidos adiposos brancos e marrons, e fenômenos de browning). Para os estudos serão realizadas: análises bioquímicas por meio do sistema de Multiplex e ELISA; obtenção de RNA e DNA pelo sistema de microcolunas de afinidade; análise de expressão genica por RT-PCR; análise a nível proteico por Western blot; análises de viabilidade celular; e análises morfométricas e histológicas de tecido adiposo. Análises estatísticas serão realizadas e o nível de significância estatística será de P<0,05.