Papel da indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) na oncogênese e imunossupressão de tumores associados ao papilomavírus humano (HPV)

Resumo

O Papilomavírus humano (HPV) é o agente etiológico de uma variedade de doenças, como lesões epiteliais benignas, verrugas genitais, papilomas laríngeos e outras doenças difíceis de gerenciar. Nos últimos anos, tem-se destacado o papel do HPV no desencadeamento de diferentes tipos de tumores. Sabe-se que o HPV é responsável por mais de 99% de tumores cervicais, a maioria dos tumores anais e cerca de metade dos cânceres penianos e de cabeça e pescoço. Dentre as falhas terapêuticas disponíveis na clínica médica, se destaca a refração tumoral tanto às quimioterapias como imunoterapias, principalmente devido ao microambiente imunossupressor gerado pelos tumores. Neste contexto, estudos mostram que a enzima indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) é um importante mediador da evasão tumoral à resposta imunológica. Alguns trabalhos mostram a importância da presença de IDO1 em tecidos e tumores HPV+. Contudo, o papel de IDO neste panorama ainda é desconhecido. O objetivo do presente projeto será avaliar os mecanismos celulares mediados pela IDO na gênese, manutenção e progressão de tumores HPV+, além de avaliar o impacto de IDO nas propriedades antitumorais conferidas por uma vacina contra tumores HPV-16+, desenvolvida no Laboratório de Desenvolvimento de Vacinas (LDV) do ICB-USP. Na primeira fase, serão abordadas quais são as diferenças de populações celulares que compõe os microambientes do sangue, baço, intestino e tumor de animais C57BL/6 selvagens versus animais deficientes em IDO (IDO-KO), em diferentes fases do crescimento tumoral. O modelo tumoral que será utilizado é baseado em células TC-1, que expressam as oncoproteínas E6 e E7 do HPV-16. Adicionalmente, também serão utilizadas células TC-1 silenciadas em IDO pela técnica de CRISPR/Cas9. Na segunda fase a pesquisa visará caracterizar os mecanismos celulares envolvidos no efeito antitumoral da vacina terapêutica do LDV (gDE7) associada a inibidores de IDO. Novas análises do microambiente do sangue, baço, intestino e tumor serão realizadas na busca por respostas imunes efetoras e específicas. Uma vez estabelecida a importância de IDO em tumores associados ao HPV, alternativas terapêuticas poderão ser desenhadas de forma mais específica e eficiente. (AU)