Estudos estruturais e funcionais do complexo NS2B-NS3 protease de febre amarela

Resumo

Os primeiros relatos de febre amarela datam do século XVII no México. Nos séculos XVIII e XIX epidemias acometem o mundo todo. Com o desenvolvimento de uma vacina, a doença manteve-se restrita a áreas endêmicas e houve poucos casos registrados. No Brasil não há registro de casos de febre amarela urbana desde 1942, embora o vírus nunca tenha deixado de circular em áreas silvestres. Porém o aumento da população não imunizada, expansão das áreas urbanas com maior contato com repositórios silvestres do vírus, e a elevação da temperatura global criaram um ambiente favorável para o ressurgimento da doença no cenário mundial e reacenderam a febre amarela como questão internacional de saúde pública. Apesar do histórico da doença, ainda não existe nenhum fármaco disponível para o tratamento da febre amarela, e métodos profiláticos são a única alternativa. Hoje um dos principais métodos utilizados para a descoberta de novos fármacos é o planejamento baseado na estrutura do receptor. Com base na estrutura tridimensional de uma proteína alvo, nós podemos utilizar métodos computacionais para identificar possíveis compostos que interagem com um sítio especifico, facilitando a busca por um potencial candidato a fármaco. O vírus da febre amarela é um Arbovírus do gênero Flavivírus, com material genético constituído de uma fita simples de RNA que codifica uma poliproteína que contém 3 proteínas estruturais e 7 não estruturais. A poliproteína é clivada por uma das proteínas não estruturais, a NS3 protease, que age associada a outra proteína não estrutural como cofator, a NS2B. A atividade desse complexo é fundamental para a replicação viral, sendo este um dos principais alvos para o desenvolvimento de fármacos para outros flavivírus, como o vírus da dengue e o Zika. Até o momento não existe estrutura cristalográfica para a NS2B-NS3 protease do vírus da febre amarela. A proposta deste projeto é a determinação da estrutura cristalográfica da proteína NS2B-NS3 protease da linhagem do vírus da febre amarela circulante no Brasil durante o surto ocorrido em estados do Sudeste em 2017, bem como a proposição de possíveis candidatos a inibidores desta proteína. (AU)