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Papel de NLRP3 e catepsinas lisossomais na ativação do inflamassoma NLRC4

Processo: 17/21814-7
Modalidade de apoio:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
Vigência (Início): 19 de fevereiro de 2018
Vigência (Término): 18 de fevereiro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Karina Ramalho Bortoluci
Beneficiário:Laura Migliari Branco
Supervisor: Bernardo Simões Franklin
Instituição Sede: Centro de Terapia Celular e Molecular. Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa: Universität Bonn, Alemanha  
Vinculado à bolsa:15/09029-7 - Interação entre os inflamassomas NLRP3 e NLRC4 na ativação de macrófagos, BP.DD
Assunto(s):Imunidade inata   Inflamassomos   Caspase 1   Proteína 3 que contém domínio de pirina da família NLR   Catepsinas   Flagelina
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Asc | cathepsin | inflammasome | Nlrc4 | Nlrp3 | Imunidade Inata

Resumo

Inflamassomas são complexos moleculares que detectam estímulos estéreis ou infecciosos e desencadeiam a ativação da caspase-1, levando à liberação de IL-1² e IL-18 e morte celular por piroptose. O inflamassoma NLRP3 é formado em resposta à microrganismos patogênicos e a sinais estéreis, enquanto que NAIP/NLRC4 é classicamente ativado por proteínas bacterianas que atingem o citosol, como a flagelina. Em diferentes contextos, NLRP3 e NLRC4 cooperam e interagem, gerando uma resposta mais robusta. Em macrófagos transfectados com flagelina ou infectados com Salmonella thyphimurium, NLRP3 contribui com NLRC4 para aumentar a produção de IL-1². Além disso, nosso grupo demonstrou que a flagelina citosólica ativa uma via lisossomal levando à liberação de IL-1² dependente de catepsina B, indicando um crosstalk entre inflamassomas e lisossomas. No entanto, o mecanismo molecular mediado por catepsinas para regular NLRP3 e, especialmente, a ativação do inflamassoma NLRC4 ainda não está estabelecido. Durante o meu doutorado, obtivemos dados que indicam que as catepsinas e o recrutamento de NLRP3 são vias não redundantes requeridas para otimizar a ativação de NAIP/NLRC4 induzida pela flagelina. Além disso, observamos que as catepsinas parecem atuar durante a fase efetora da formação do inflamassoma e não na fase de priming, uma vez que a inibição farmacológica dessas proteases não teve efeito na indução de pro-IL-1² e pro-caspase-1, mas inibiu a clivagem dessas proteínas nas formas ativas. Uma vez que a oligomerização de ASC em specks é crucial para a clivagem e liberação de IL-1², formulamos a hipótese de que as catepsinas poderiam interferir nesta etapa da montagem e ativação da NLRC4/NLRP3. Para responder esta questão, estabelecemos uma colaboração com o grupo do Dr. Bernardo Franklin. Ele foi pioneiro na pesquisa sobre funções extracelulares de ASC, possuindo uma grande experiência em regulação e função de inflamassomas em contextos infecciosos e estéreis. Seu grupo estabeleceu diferentes técnicas para visualizar e analisar a agregação de ASC, oferecendo todas as ferramentas necessárias para elucidar os mecanismos moleculares mediados por catepsinas durante a ativação do inflamassoma. Portanto, acreditamos que os resultados a serem alcançados durante o estágio BEPE nos permitirão desvendar os sinais envolvidos na regulação e formação dos inflamassomas, uma questão central do campo e também abrir novas vias para o estudo dessas plataformas sob condições de homeostase e patológicas. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
BRANCO, LAURA MIGLIARI; AMARAL, MARCELO PIRES; BOEKHOFF, HENNING; DE LIMA, ANA BEATRIZ FIGUEIREDO; FARIAS, INGRID SANCHO; LAGE, SILVIA LUCENA; PEREIRA, GUSTAVO JOSE SILVA; FRANKLIN, BERNARDO SIMOES; BORTOLUCI, KARINA RAMALHO. Lysosomal cathepsins act in concert with Gasdermin-D during NAIP/NLRC4-dependent IL-1 beta secretion. CELL DEATH & DISEASE, v. 13, n. 12, p. 10-pg., . (15/09029-7, 17/25942-0, 17/21814-7, 18/19252-3, 21/03371-6)

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