Impacto do papel de eIF5A na tradução de proteínas importadas para o Retículo Endoplasmático e mitocôndria

Resumo

O Fator de Tradução 5A (eIF5A) é conservado e essencial para a viabilidade celular. Esta é a única proteína conhecida por conter o aminoácido hipusina, essencial para a função de eIF5A, gerado por uma modificação postraducional. Embora inicialmente foi sugerido uma função para eIF5A no início da tradução, tem-se demonstrado seu papel na elongação da tradução. Estudos mais recentes estabeleceram que eIF5A é necessário para a elongação de sequências contendo prolinas consecutivas (poli-P), as quais são capazes de induzir o atrado ou a parada do ribossomo devido à baixa reatividade da prolina na formação das ligações peptídicas. Dados do nosso grupo, usando leveduras, revelaram um possível papel para eIF5A na via secretória e na translocação para o Retículo Endoplasmático (RE), sugerindo um envolvimento de eIF5A na tradução de mRNAs específicos de proteínas secretadas. Ainda, foi demonstrado a ativação da resposta ao estresse de RE após a depleção de eIF5A em células de mamíferos. Nossos dados não publicados do perfil proteômico in vivo da coleção ORFs-GFP de leveduras mutantes hyp2-3 demonstraram que essas leveduras mutantes de eIF5A apresentam diversas proteínas mitocondriais com expressão diminuídas. Interessantemente, a desaceleração das taxas de elongação da tradução por códons raros ou outras sequências causadores de parada ou atraso na tradução podem facilitar a ligação de Partícula Reconhecedora de Sinal (SRP) ao ribossomo, o que pode interferir com o direcionamento ao RE. Assim, existem diferentes caminhos pelos quais eIF5A poderia interferir com a tradução de proteínas direcionadas à mitocôndria ou ao RE e trabalhos futuros são necessários para abordar os mecanismos subjacentes ao papel de eIF5A na célula. Com isto, o objetivo deste projeto é determinar quais trechos do mRNA estão protegidos pelos ribossomos que contém eIF5A e estudar o impacto da função de eIF5A na tradução de mRNAs ligados à membranas.