Efeitos da estimulação optogenética córtico-estriatal persistente sobre a flexibilidade comportamental na busca por um modelo animal de Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC)

Resumo

Os distúrbios mentais são a principal causa de incapacidade da atualidade. Dentre eles, o Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC) atinge uma parcela de 2 a 3% da população mundial. Levando-se em conta a prevalência do TOC, seu forte impacto na vida do paciente e da família, e o alto número de pacientes refratários, mais estudos para o entendimento de sua fisiopatologia e, consequentemente, da otimização das abordagens terapêuticas são necessários. Embora a fisiopatologia do TOC não esteja totalmente clara, várias evidências apontam para uma desregulação no circuito córtico-estriado-tálamo-cortical, especificamente uma hiperatividade do córtex orbitofrontal (OFC) e estriado ventromedial (VMS). No entanto, não se sabe se tal hiperatividade contribui para ou resulta do processo de estabelecimento da doença. Nesse sentido, estudos em animais não humanos podem contribuir para a identificação de circuitos relevantes para o TOC e suas funções específicas. Apesar da investigação sobre comportamentos animais potencialmente associados aos sintomas do TOC não ser recente, tal busca tem sido reavaliada e ampliada nos últimos anos devido aos importantes ganhos tecnológicos observados nas neurociências. Grande avanço tem sido obtido, por exemplo, com as técnicas optogenéticas, que garantem especificidade temporal e espacial à ativação/inibição de circuitos neuronais. Nessa direção, a hiperativação optogenética repetida das projeções OFC-VMS gera aumento progressivo e persistente da autolimpeza (grooming), um dos comportamentos mais estudados em modelos animais de TOC. Apesar deste avanço, uma análise mais ampla, que leve em conta diversos padrões comportamentais resultantes de tal manipulação, ainda se faz necessária. Por exemplo, uma característica associada ao TOC ainda pouco explorada em modelos animais é o comprometimento da flexibilidade comportamental, ou seja, déficits na capacidade de modificar o comportamento em resposta a alterações nas contingências ambientais. A flexibilidade depende de uma rede de controle cognitivo que inclui o OFC e, portanto, poderia consistir em um melhor quadro teórico para alinhar as investigações em diferentes espécies, tornando a pesquisa básica mais relevante para as intervenções clínicas para o TOC. Desta forma, propomos aqui expandir as pesquisas em modelos animais de TOC para um modelo de desenvolvimento de inflexibilidade patológica. Para isso, usando uma abordagem optogenética para ativar de forma específica e persistente o circuito OFC-VMS e induzir autolimpeza, o presente estudo visa analisar o impacto de tal estimulação sobre a flexibilidade comportamental (set-shifting task) e comportamentos repetitivos (marble burying, nest-shredding, compulsive checking tests) em ratos. Esperamos que a elevação da atividade OFC-VMS leve a prejuízos na flexibilidade comportamental e exacerbação de comportamentos tipo-compulsivos. Acreditamos que nossas descobertas contribuirão para uma nova visão sobre como o TOC pode se desenvolver e oferecerão direcionamento para novas abordagens terapêuticas ou refinamentos das terapias existentes para o TOC. O presente projeto será desenvolvido no Massachusetts General Hospital, um centro reconhecido mundialmente pela excelência em pesquisa em neurociência e que dispõe de tecnologias que refletem o estado da arte na pesquisa básica, clinica e translacional nessa área.