Modulação da resposta imunológica na paracoccidioidomicose pulmonar estabelecida por agonistas e antagonistas do receptor aril hidrocarboneto (AhR)

Resumo

A paracoccidioidomicose (PCM) é micose sistêmica grave que afeta indivíduos da América Latina. Estudos com a doença humana e modelos experimentais têm demonstrado que respostas imunes dos padrões Th1/Th17 são protetoras enquanto que as mediadas por células Th2/Th3 e células T reguladoras (Treg) têm sido associadas com quadros graves da doença. Estudos recentes têm demonstrado que a enzima indolamina 2,3 dioxigenase (IDO) e o receptor para aril-hidrocarbonetos (AhR) são importantes reguladores das repostas Treg/Th17. Nossos estudos anteriores têm evidenciado que as células Treg estão em geral associadas com quadros graves e progressivos da PCM pulmonar. Estas células, quando expandidas em demasia inibem as respostas Th1/Th17 protetoras contra a PCM. Por outro lado, temos também observado que a IDO e o AhR são importantes reguladores da reposta imune na PCM, controlando a diferenciação de células Th17/Treg, o crescimento fúngico e patologia tecidual. Estes fatos nos levam a propor este trabalho que tem por objetivo fundamental estudar a modulação das respostas Treg/Th17 pela utilização de ligantes de AhR em patologia já estabelecida (mimetizando a doença recém- diagnosticada) na busca de procedimento imunoterápico para a PCM pulmonar. Assim, pretendemos manipular a resposta imune na PCM através do uso de agonistas e antagonistas do AhR. Estes estudos se fazem necessários porque agonistas diversos de AhR podem levar à expansão de células Treg enquanto que outros podem exacerbar repostas Th17. Estes protocolos serão avaliados através da caracterização de vários parâmetros de imunidade assim como de gravidade da doença. Pretendemos assim estabelecer qual ligante de AhR e qual protocolo de aplicação poderiam ser usados em processo imunoterápico original para a PCM. Assim, acreditamos que a elucidação dos mecanismos imunomoduladores do AhR e o balanceamento das respostas Treg/Th17 na PCM pulmonar poderão levar não somente à melhor compreensão dos mecanismos imunopatológicos que governam a doença, mas poderão também possibilitar a descrição de processo imunoterápico inovador para esta grave micose sistêmica. (AU)