Compreender o papel da mutação no gene IMPA1 em neurônios hipocampais derivados de pacientes com deficiência intelectual familiar

Resumo

A base genética da deficiência intelectual (DI) é extremamente heterogênea e pouco se conhece sobre o papel das mutações autossômicas recessivas para essa condição. No entanto, nos últimos anos, os avanços tecnológicos colocaram o desenvolvimento de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) e a diferenciação em células neuronais, na vanguarda da pesquisa neurológica. O uso de células derivadas de iPSC permite investigar os efeitos de mutações genéticas na função celular neuronal. Sendo assim, nós propomos um estágio de pesquisa no laboratório do Dr. Fred Gage (Salk Institute, La Jolla, CA), que possui um histórico importante de publicações sobre o uso de neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas para estudar vários aspectos do desenvolvimento neuronal em doenças neurológicas, tais como autismo, esquizofrenia e transtorno bipolar. Nosso plano é desenvolver e caracterizar as linhas celulares neuronais do hipocampo derivadas de pacientes com DI grave e comportamento disruptivo associado a uma mutação no gene inositol monofosfatase 1 (IMPA1). O produto do gene IMPA1 é responsável pela etapa final da biotransformação de inositol trifosfato e diacilglicerol, dois importantes segundos mensageiros. Além disso, IMPA1 é o principal alvo do lítio, medicamento largamente utilizado no tratamento do transtorno bipolar. Nós descrevemos uma microduplicação de 5 pb resultando em uma mutação do tipo frameshift e stop códon prematuro, em homozigose, em nove indivíduos com DI e comportamento disruptivo que co-segregou em 70 membros de uma família consanguínea do Nordeste brasileiro. Com base nestes importantes resultados preliminares, é essencial expandir os estudos para as linhagens celulares neuronais derivadas do paciente, a fim de elucidar claramente os mecanismos pelos quais o comprometimento da enzima IMPA1 pode alterar vias de sinalização importantes associado ao desenvolvimento da DI. Investigaremos o efeito da mutação sobre a interrupção das redes de via de sinalização, propriedades morfológicas e eletrofisiológicas. O trabalho proposto preparará o cenário para estudos futuros, incluindo resposta celular ao inositol, alterações epigenéticas, interações astrócitos-neurônios e correlação com medidas in vivo da atividade cerebral e capacidade cognitiva para entender melhor a função das variantes genéticas no comportamento.