Desenho molecular e síntese de novos inibidores de cruzaína com atividade tripanocida

Resumo

A cruzaína é um alvo estabelecido para a identificação de novos agentes tripanocidas, mas quão boas são as correlações in vitro/in vivo para compostos ativos? Este projeto visa o desenvolvimento de modelos computacionais para a predição das propriedades de inibidores de cruzaína que são assassinos de Trypanosoma cruzi. Analisaremos sistematicamente as relações estrutura-atividade (SARs), visualizamos SARs, exploramos a similaridade molecular e prevemos novos compostos ativos. Os conjuntos de dados compreenderão os inibidores da cruzina ChEMBL e uma seleção de agentes tripanocidas que agem matando as formas infecciosas de T. cruzi Tulahuen, CL-Brener e Y. Vamos calibrar uma série de inibidores de cruzaína com assassinos de T. cruzi para identificar propriedades comuns Que caracterizam a semelhança de drogas representada em muitos inibidores de cruzaínos estabelecidos. Em seguida, tentaremos correlacionar isso com a evidência de que muitos inibidores de cruzaína de alta afinidade não são agentes tripanocidas contra T. cruzi. A modelagem computacional conduzirá à síntese de novos agentes tripanocidas projetados com base neste trabalho - isto é, compostos com uma ação impressa sobre a cruzaína que pode matar T. cruzi. Também tentaremos alcançar a seletividade desses inibidores em relação a outras proteases de cisteína, como a catepsina L. (AU)