Preparação e Avaliação Biológica de Derivados de Desidrozingerona como Potenciais Agentes contra a Tuberculose

Resumo

Os tuberculostáticos são fármacos cruciais à manutenção da expectativa de vida, principalmente para pacientes HIV-positivos. Inúmeras razões justificam a necessidade por novos agentes antimicobacterianos, incluindo as elevadas taxas de resistência do Mycobacterium tuberculosis e taxas de morbidade e mortalidade relacionadas à tuberculose. Dessa forma, esforços são prementes para descobrir e desenvolver tuberculostáticos inovadores, os quais ainda deverão atuar contra cepas resistentes, incluindo MDR e XDR. A desidrozingerona (DZG) é uma substância do gengibre e possui diversas atividades biológicas. No trabalho de IC desenvolvido pela candidata, realizado com apoio de dois projetos Fapesp (2014/18719-4 e 2016/07108-0), identificou-se a atividade contra M. tuberculosis H37Rv de dois derivados de DZG. No presente projeto, propõe-se a preparação de uma série de análogos de com uma subunidade vanilila (anel A) e anel B substituído por grupos hidrofóbicos e aceptores de elétrons. Essas substâncias serão preparadas por método já estabelecido pela candidata, o qual emprega reações de condensação aldólica. A hidrofobicidade dos derivados de DZG será determinada por valores de coeficiente de partição octanol/água (log Po/w), os quais serão obtidos por CLAE-DAD. As substâncias terão sua atividade antimicobacteriana avaliada contra cepa sensível de M. tuberculosis H37Rv e isolados clínicos sensíveis (CF73) e resistentes à isoniazida e rifampicina (CF81 e CF104). Os derivados que apresentarem valor de Concentração capaz de Inibir em 90% o Crescimento Micobacteriano (CIM90) igual ou inferior a 12,5 µg/mL terão sua toxicidade avaliada contra células eucarióticas, incluindo macrófagos murinos (J774A.1) e pneumócitos humanos (MRC-5). O índice de seletividade (IS) das substâncias será calculado a partir dos valores de concentração capaz de promover a morte dos macrófagos ou dos pneumócitos (CI50) e de CIM90, sendo IS = CI50 (eucarioto) / CIM90 (H37Rv). As substâncias que apresentarem valores de IS iguais ou superiores a 10 serão submetidas aos ensaios de inibição do desenvolvimento intracelular de M. tuberculosis Erdman. Adicionalmente, as substâncias que demonstrarem efeito contra os isolados clínicos resistentes terão seu efeito inibitório contra bomba de efluxo investigada, utilizando Mycobacterium smegmatis, como modelo de risco biológico reduzido. (AU)