Estudos epigenômicos em hepatoblastomas

Resumo

As alterações germinativas nos genes predisponentes ao câncer podem antecipar a idade de início do envolvimento tumoral, e estima-se que entre 25 e 30% dos tumores pediátricos possam ser associados a causas constitutivas genéticas hereditárias ou novas. Recentemente, Zhang et al (2016) relataram mutações na linha germinal em genes predisponentes ao câncer em 8,5% das crianças e adolescentes com câncer; Surpreendentemente, a história familiar não previu a presença de uma síndrome de predisposição subjacente nesta coorte. Principalmente diagnosticados em crianças menores de 18 meses, a maioria dos HBs são casos esporádicos, embora sua incidência seja elevada em certas síndromes genéticas com mutações genéticas constitutivas conhecidas, incluindo Beckwith-Wiedemann e polipose adenomatosa familiar. Estudos de exoma de amostras de HB destacam em geral um genoma relativamente estável neste tipo de tumor de fígado pediátrico, que apresenta uma carga mutacional baixa de SNVs/indels e alterações no número de cópias. O número relativamente baixo de mutações genéticas relatadas para câncer de fígado adulto e pediátrico revela a relevância dos mecanismos epigenéticos para a tumorigênese hepática. Recentemente, relatamos que os hepatoblastomas exibiram um padrão generalizado e não estocástico de hipometilação global de baixo nível, com resultados sugerindo uma prisão nos primeiros estágios da diferenciação de células hepáticas. A metilação de citosina, principalmente nas ilhas CpG localizadas no promotor de genes, pode modular a expressão de genes temporais e espaciais. Usando o poder da sequenciação de próxima geração (NGS), tanto a análise do genoma quanto as abordagens específicas podem ser aplicadas para investigar os perfis de metilação do DNA em um único nível de nucleotídeo.Portanto, o companheiro proposto consiste em dois objetivos principais: a) Análise de metilação do DNA de um grupo externo de amostras de hepatoblastomas (do Texas Children's Hospital) por Methyl-Seq; B) Análise integrativa de diferentes dados biológicos (metilação do DNA, dados exógenos e expressão gênica) derivada do mesmo grupo de HBs.Talita Aguiar estará envolvida no laboratório e no trabalho bioinformático necessário para realizar seu projeto durante todo o período de permanência. Durante os primeiros meses, o sujeito se concentrará em melhorar seu conhecimento das técnicas de análise de bioinformática e de metilação do DNA para ser posteriormente utilizado na produção e avaliação de dados epigenômicos obtidos de pacientes com hepatoblastoma (HB).A irmandade no Texas Children's Hospital permitirá investigar outros mecanismos biológicos envolvidos com a tumorigênese dos hepatoblastomas. O grupo de Dra Lopez-Terrada desencadeou esforços em estudos genéticos e moleculares documentando anormalidades cromossômicas recorrentes e ativação aberrante de vias de sinalização de desenvolvimento e oncogênica em hepatoblastomas. As subclasses moleculares e as assinaturas de genes que poderiam ser utilizadas para estratificar pacientes com hepatoblastoma também foram identificadas recentemente por seu grupo. Além disso, ela participou de estudos com o objetivo de agregar informações relevantes para a prática clínica. (AU)