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Papel relativo da atividade física sobre a densidade e bioenergética mitocondriais de linfócitos T infiltrantes do microambiente tumoral

Processo: 17/13133-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2017
Vigência (Término): 31 de maio de 2021
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Educação Física
Pesquisador responsável:Anamaria Aranha Camargo
Beneficiário:Vanessa Azevedo Voltarelli
Instituição-sede: Hospital Sírio-Libanês. Sociedade Beneficente de Senhoras (SBSHSL). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:15/22814-5 - Câncer e coração: novos paradigmas de diagnóstico e tratamento, AP.TEM
Assunto(s):Mitocôndrias   Exercício físico   Microambiente tumoral   Linfócitos T   Fisiologia do exercício

Resumo

Nas últimas décadas houve um notório avanço no tratamento dos mais diversos tipos de câncer, melhorando expressivamente o prognóstico dos pacientes portadores dessa doença. Apesar disso, o câncer continua sendo a segunda principal causa de morte no mundo e a principal causa de morte em países desenvolvidos. Dessa forma, estratégias capazes de atenuar a iniciação, a progressão e a agressividade tumoral demonstram-se ser de fundamental importância para a diminuição da incidência e mortalidade provocada pela doença. Diante disso, estudos recentes têm demonstrado a importância da manutenção da função dos linfócitos T infiltrantes do tumor (tumor infiltrating lymphocytes T - TILs-T) para a atenuação da progressão tumoral. No entanto, embora a chamada imunoterapia venha obtendo sucesso notável na clínica do câncer atualmente, a maior parte dos pacientes ainda não responde a essa terapia, destacando a importância de uma compreensão mais aprofundada sobre os mecanismos responsáveis pela disfunção dos TILs-T. Nesse sentido, recentemente tem sido demonstrado que a morfologia e o metabolismo mitocondriais são capazes de modular a funcionalidade das células T, apesar do metabolismo glicolítico ser, até hoje, o principal foco de estudo do metabolismo de células T infiltrantes de tumor. Tem sido observado que TILs-T exibem um fenótipo global de insuficiência metabólica, associado a uma perda persistente da função e do conteúdo mitocondriais, o que está diretamente relacionado a uma prejudicada função efetora dessas células, com menor produção de interferon-gama (INF- ³) e TNF-±. Essa perda de função e densidade mitocondriais em TILs-T parece ser uma característica específica do microambiente tumoral, e em grande parte independente do bloqueio de PD-1 ou da supressão de células T reguladoras. Além disso, também foi demonstrado que a morfologia e a dinâmica mitocondriais parecem modular a função dos TILs-T. Considerando o exposto, sabe-se que a prática regular de exercícios físicos resulta em uma série de adaptações benéficas ao organismo, tendo como resposta fundamental uma melhora da aptidão aeróbia, a qual ocorre, em grande parte, por meio de um aumento significativo no número e no volume de mitocôndrias, associado a uma melhora consequente do metabolismo e da função mitocondriais. Em convergência, a atividade física regular tem despontado como uma possível estratégia para conter o avanço da progressão tumoral. Nesse sentido, dados preliminares de nosso grupo demonstram o papel terapêutico da atividade física aeróbia sobre o desenvolvimento tumoral em modelos de inóculo de células tumorais do melanoma B16, e de cólon CT26 em camundongos. No entanto, ainda não está claro quais são os mecanismos pelos quais a prática regular de exercícios físicos pode combater a progressão tumoral. Diante disso, o objetivo do presente projeto é avaliar se a atividade física aeróbia pode atenuar ou prevenir a perda de conteúdo e função mitocondriais das células T infiltradas no ambiente tumoral, restaurando o metabolismo mitocondrial e, consequentemente, da função efetora dos TILs-T. Para isso, este projeto será dividido em duas etapas, sendo que na primeira etapa será avaliado o efeito da atividade física aeróbia regular sobre a densidade, morfologia e bioenergética mitocondriais de células T infiltrantes e não infiltrantes de tumor em diferentes modelos experimentais de câncer. Já na segunda etapa do projeto, pretende-se explorar, por meio da análise do transcriptoma de células T infiltrantes e não infiltrantes de tumor, os mecanismos envolvidos na possível melhora da função efetora dessas células em decorrência da atividade física aeróbia.

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PEREIRA, MARCELO G.; VOLTARELLI, VANESSA A.; TOBIAS, GABRIEL C.; DE SOUZA, LARA; BORGES, GABRIELA S.; PAIXAO, AILMA O.; DE ALMEIDA, NEY R.; BOWEN, THOMAS SCOTT; DEMASI, MARILENE; MIYABARA, ELEN H.; et al. erobic Exercise Training and In Vivo Akt Activation Counteract Cancer Cachexia by Inducing a Hypertrophic Profile through eIF-2 alpha Modulatio. CANCERS, v. 14, n. 1, . (16/26169-0, 17/13133-0, 20/12279-3, 15/22814-5, 18/02351-9)
RIANI COSTA, LUIZ AUGUSTO; BARRETO, RAPHAEL F.; DE LEANDRINI, SARAH MILANI MORAES; GURGEL, ALINE RACHEL BEZERRA; DE SALES, GABRIEL TOLEDO; VOLTARELLI, VANESSA AZEVEDO; DE CASTRO, JR., GILBERTO; FENTON, SALLY A. M.; TURNER, JAMES E.; KLAUSENER, CHRISTIAN; et al. The influence of a supervised group exercise intervention combined with active lifestyle recommendations on breast cancer survivors' health, physical functioning, and quality of life indices: study protocol for a randomized and controlled trial. Trials, v. 22, n. 1, . (15/22814-5, 20/12514-2, 17/13133-0, 16/50336-3)

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