Desvendando Mecanismos de Controle da Longevidade por RNAs Móveis

Resumo

O envelhecimento da população mundial nas últimas décadas e o consequente aumento da prevalência de doenças crônicas representa um grave problema de saúde pública, o que atrai cada vez mais a atenção de órgãos governamentais e centros de pesquisa com a finalidade de propor estratégias que possam conduzir a um envelhecimento mais saudável. Dentre as vias moleculares descritas como importantes para controlar a taxa de envelhecimento em diferentes espécies está a via de interferência por RNA (RNAi), que compreende o mecanismo de silenciamento gênico exercido por RNAs pequenos, como os miRNAs (microRNAs) e os siRNAs (small-interference RNAs). Além dos efeitos limitados às células em que foram produzidos, estes RNAs também podem atuar como elementos móveis dentro do organismo, silenciando genes em tecidos distais. Demonstramos pela primeira vez que mutações nas SIDs (do inglês Systemic RNA Interference Defective) e as RSDs (do inglês RNAi Spreading Defective), proteínas da maquinaria de transporte de RNAs, prejudicam uma diversidade de fenótipos em C. elegans, incluindo a longevidade e a resistência ao estresse, sugerindo que RNAs móveis regulam a fisiologia dos animais. A restrição dietética é uma intervenção que estende o tempo de vida e aumenta a resistência ao estresse em diversos modelos, além de manter elevados os níveis de Dicer, enzima chave na produção de RNAs pequenos, em camundongos e em C. elegans envelhecidos. Em adição, a superexpressão intestinal de Dicer aumenta a resistência térmica de vermes e isso acontece de maneira dependente do transportador de RNAs SID-1, indicando o envolvimento da via de RNAi sistêmica. Neste projeto, propomos investigar as funções e mecanismos de sinalização de RNAs móveis em C. elegans. Para isso, visamos identificar os RNAs móveis que atuam de forma preponderante no controle da longevidade e desvendar o papel do transporte de RNAs para os efeitos benéficos da superexpressão de Dicer e da restrição dietética. Devido à conservação evolutiva de proteínas chave da via de RNAi sistêmica, compreender como elas regulam funções fisiológicas em um modelo mais simples pode fornecer informações importantes para elucidar mecanismos mais elaborados e com implicações fundamentais em organismos mais complexos. (AU)