Potenciais alvos terapêuticos induzidos pelo exercício físico aeróbio para o tratamento da caquexia do câncer: estudo das proteínas ribossomais

Resumo

O câncer figura entre as principais causas de morte na maioria dos países desenvolvidos e é apontado como a segunda maior causa de morte nos países em desenvolvimento. Com o aumento da expectativa de vida da população estima-se que milhões de novos casos serão diagnosticados nos próximos anos. Os avanços no diagnóstico e tratamento do câncer melhoraram expressivamente a sobrevida dos pacientes; no entanto, fatores como a perda expressiva de massa muscular (síndrome da caquexia) afetam a tolerabilidade e a resposta ao tratamento, bem como o prognóstico dos pacientes. Assim, a caquexia representa um grave problema de saúde pública, pois reduz não só a qualidade de vida dos pacientes, mas também aumenta os custos com hospitalizações. Nesse sentido, desvendar mecanismos moleculares envolvidos na perda de massa e de função muscular, assim como a utilização de estratégias terapêuticas para a caquexia do câncer são de grande relevância científica. Em trabalho em andamento de nosso grupo (FAPESP #2014/03016-8 e #2015/22814-5) uma análise proteômica do tecido muscular em modelo experimental de caquexia identificou proteínas ribossomais alteradas no câncer. Também foi observado que exercício físico aeróbio (EFA), além de induzir benefícios funcionais, preveniu a redução no conteúdo das proteínas ribossomais. Por terem sido induzidas pelo EFA essas proteínas ribossomais podem ser estudadas como possíveis alvos para o desenvolvimento de agentes terapêuticos capazes de melhorar a função muscular, reduzindo a morbidade e aumentando a independência motora do paciente. Assim, a principal proposta do presente projeto é o estudo in vivo dos alvos induzidos pelo EFA (proteínas ribossomais Rplp0, Rplp1 e Rpl4) em diferentes modelos de caquexia em camundongos, a fim de buscar a validação das mesmas como alvos terapêuticos. A função dessas três proteínas ribossomais no contexto da caquexia ainda é desconhecida; porém, sabe-se que seu processo de tradução é controlado por mTORC1. Dessa maneira, também propomos investigar se, por meio da manipulação in vivo da via Akt/mTORC1, o músculo caquético apresenta ainda condições intrínsecas para responder de forma adaptativa a estímulos hipertróficos. Nossos principais resultados poderão servir de base para linhas de pesquisa inovadoras no sentido de uma melhor compreensão da plasticidade do músculo esquelético e também para investigar potenciais abordagens terapêuticas necessárias para prevenir a perda de massa muscular.