Avaliação funcional de neutrófilos em pacientes com deficiência de cd40l

Resumo

Pacientes portadores da Síndrome de Hiper IgM ligada ao X (X-HIGM), imunodeficiência rara causada pela deficiência da molécula CD40 ligante (CD40L), apresentam grande susceptibilidade a infecções por diversas classes de microrganismos, sendo que infecções oportunistas causadas por fungos representam significante causa de morbidade e mortalidade, mesmo em pacientes sob tratamento com os protocolos medicamentosos atualmente utilizados. Estudos recentes apontam alterações em respostas efetoras importantes em fagócios de pacientes com X-HIGM, como redução na produção de espécies reativas de oxigênio , desregulação na geração de NETs e atividade fungicida deficiente, embora alguns destes mecanismos tenham se mostrado apenas parcialmente reduzidos não justificando por completo a persistência de infecções. A interação CD40-CD40L possui papel fundamental em diversos processos imunes e sua ausência na medula óssea resulta em desregulação no processo de granulopoiese, como demonstrado pela neutropenia e maturação incompleta dos neutrófilos apresentada pelos pacientes X-HIGM. Defeitos na maturação de neutrófilos podem levar a desregulação em diversos mecanismos que antecedem a ativação e ação no sítio infeccioso, como taxa de sobrevivência, expressão de receptores e capacidade de migração, comprometendo assim toda resposta imune subsequente. Ensaios preliminares com neutrófilos de pacientes com X-HIGM confirmaram a presença neutrófilos periféricos imaturos e forte redução na migração, indicando a existência de defeitos ainda não elucidados. Com base nestas observações, propomos investigar o perfil funcional apresentado por neutrófilos de pacientes com deficiência de CD40L antes de sua ação efetora no sítio infeccioso, como a viabilidade e perfil de subpopulações, os mecanismos envolvidos no recrutamento para o sítio infeccioso, como capacidade de adesão, migração, quimiotaxia e degranulação, e por fim, o reconhecimento fúngico, etapa imediatamente anterior a resposta efetora contra microrganismos. Além disso, investigaremos se o tratamento in vitro com interferon-gama (IFN-³), conhecido potencializador da atividade de fagócitos, possui potencial para melhorar a resposta destas células. A elucidação dos mecanismos imunopatológicos envolvidos na suscetibilidade a infecções em pacientes com X-HIGM possibilitará melhor entendimento da função da interação CD40-CD40L na medula óssea e na resposta imune. Ademais, o avanço no conhecimento associado ao estudo do efeito do tratamento com IFN-³ possibilita o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas que visem melhora na qualidade de vida dos pacientes afetados pela síndrome. (AU)