Modelos farmacocinético-farmacodinâmico (PK-PD) em macrófagos e pacientes com tuberculose com aplicação na personalização da dose da rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol

Resumo

O presente estudo visa conduzir avaliações da farmacocinética-farmacodinâmica dos antibióticos rifampicina, isoniasida, pirazinamida e etambutol em macrófagos derivados de monócitos humanos de linhagem THP-1 infectados e não infectados com cepas de M. tuberculosis H37Rv. Os dados de farmacocinética e farmacodinâmica (PK-PD) dos antibióticos em macrófagos serão incorporados a modelos farmacocinéticos populacionais em plasma de pacientes portadores de tuberculose para gerar modelos PK-PD capazes de estimar a exposição e a resposta dos antibióticos no local da infecção e de conceitualmente personalizar a dose para otimizar o tratamento. Monócitos mononucleares de linhagem THP-1 serão diferenciados a macrófagos e então infectados com M. tuberculosis H37Rv. Os macrófagos infectados ou não serão tratados em meios contendo rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol em diferentes concentrações. As concentrações de rifampicina, 25-O-desacetil rifampicina, isoniazida, acetil isoniazida, pirazinamida e etambutol serão avaliadas nos macrófagos, nos meios de tratamento dos macrófagos e em plasma por cromatrografia líquida de alta eficiência acoplada a espetrômetro de massas (LC-MS/MS). As concentrações dos antibióticos e contagem das micobactérias nos macrófagos serão determinadas e modelos PK-PD in-vitro dos antibióticos serão elaborados por modelagem não linear de efeitos mistos. No estudo clínico serão investigados 24 pacientes portadores de tuberculose em tratamento com doses diárias de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol, co-infectados ou não por HIV em tratamento com antirretrovirais. Os modelos da farmacocinética populacional em plasma dos antibióticos serão desenvolvidos baseados nas concentrações dos antibióticos, características demográficas, genéticas e fenotípicas através de modelos não lineares de efeitos mistos implementado no NONMEM. Os modelos da farmacocinética em plasma e da farmacocinética-farmacodinâmica em macrófagos serão combinados para explorar ajustes de doses dos antibióticos rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol considerando a exposição e atividade dos antibióticos em nível celular fundamentado na bioquímica do macrófago. (AU)