Papel do Mfn2 e LRRK2 no contato entre retículo endoplasmático e mitocôndria

Resumo

O retículo endoplasmático (RE) é uma organela dinâmica responsável pela síntese, modificação, dobramento e transporte de proteínas secretoras e membranares, bem como o armazenamento de Ca2+ e a biossíntese lipídica. Além disso, o ER tem locais de contato com a membrana mitocondrial externa (mitochondrial-associated membranes, MAM), que é de grande importância para a regulação do metabolismo lipídico e a sinalização de Ca2+. Assim, a MAM influência o metabolismo energético, a proliferação celular, a autofagia e a apoptose. Por isso, alterações nas MAMs podem resultar em várias síndromes metabólicas (i.e., obesidade e diabetes) e neurodegenerativas (i.e., Alzheimer e Parkinson). Apesar de muitos estudos estarem emergindo sobre a função e a caracterização da MAM, algumas questões permanecem obscuras, como quais os sinais intracelulares que promovem a MAM, quais proteínas estão envolvidas no tethering ER-mitocôndria e como a MAM pode influenciar na homeostase celular. A mitofusina 2 (Mfn2) foi a primeira proteína caracterizada como envolvida na formação da MAM. Recentemente, descobrimos que o nocaute condicional de Mfn2 afeta sutilmente o desenvolvimento de oócitos, levando a alteração do metabolismo da glicose na progênie. Em contrapartida, dados preliminares relacionaram a Leucine Repeats Rich Kinase 2 (LRRK2) à MAM, com possíveis implicações para o desenvolvimento da doença de Parkinson (PD). Assim, pretendemos com este trabalho abordar o papel de Mfn2 e LRRK2 sobre o tethering ER-mitocôndria. Especificamente, iremos avaliar i) a morfologia do ER e da mitocôndria, assim como o tethering entre essas organelas, em oócitos murinos nocaute para Mfn2; ii) se LRRK2 está na interface ER-mitocôndria em fibroblastos embrionários murinos (MEFs); e, iii) se os mutantes PD LRRK2 alteram o tethering e a comunicação entre mitocôndria e ER. Esperamos com estes experimentos fornecer novas evidências que relacionem Mfn2 e LRRK2 com o desenvolvimento de doenças metabólicas e neurodegenerativas, respectivamente. (AU)