Interação entre a proteína VAPB e o desenvolvimento de tumores embrionários do sistema nervoso central

Resumo

Recentemente foi demonstrada correlação entre os níveis de expressão de VAPB e o prognóstico de pacientes com câncer de mama e observado que a proteína promove proliferação de células tumorais in vitro e in vivo. A VAPB possui um domínio denominado MSP que possui capacidade de atuar como molécula sinalizadora: este domínio é clivado, secretado, e atua como ligante de receptores de efrina (Eph). Eph (erythropoietin-producing hepatocellular carcinoma) é uma grande família de receptores de tirosina-quinases com um papel importante na organização dos tecidos durante o desenvolvimento e crescimento, bem como na homeostase dos tecidos adultos.A estimulação de Eph foi relacionada ao câncer e está intimamente envolvida no desenvolvimento do sistema nervoso central. O EphA4 foi identificado como um regulador potencial da neurogênese, sendo que EphA4 é expresso apenas por células-tronco neurais (CTNs). Também foi demonstrado que a expressão de EphA4 mantém CTNs num estado indiferenciado. Demonstrou-se que o EphA4 age como o receptor ao qual o domínio MSP da VAPB se liga. Estes receptores Eph e efrinas são expressos de forma aberrante em tumores e podem afetar drasticamente a agressividade tumoral.Desta forma, esses achados em conjunto fundamentam uma possível via pela qual a porção secretada da proteína VAPB, o domínio MSP, pode influenciar o desenvolvimento tumoral, especialmente no sistema nervoso central, atuando sobre os receptores de efrina EphA4. O meduloblastoma é um tumor maligno embrionário. Esse é o tipo de tumor cerebral mais comum em crianças de zero a quatro anos de idade, representando cerca de 18% dos tumores cerebrais pediátricos. Ele tem origem a partir de células primitivas pouco diferenciadas, durante o desenvolvimento neural, envolvendo vias de sinalização relevantes ao desenvolvimento do sistema nervoso. Além disso, células cancerosas com propriedades de células-tronco neurais estão presentes em meduloblastoma e são capazes de gerar tumores de novo. Por estes motivos, o meduloblastoma é um interessante modelo para se investigar essa relação MSP e EphA4. Neste contexto, surge a hipótese de um possível novo mecanismo de regulação de células-tronco cancerosas por meio da interação VAPB/Eph, com efeito sobre o desenvolvimento de meduloblastoma. Portanto, este projeto tem como objetivo principal avaliar se a modulação da via de efrinas pela proteína VAPB pode regular a auto-renovação de células-tronco de meduloblastoma e impactar a agressividade tumoral.