A memória metabólica para a aterosclerose é mediada por modificações epigenéticas na medula óssea

Resumo

Modificações epigenéticas são um dos meios mais importantes para o controle da atividade gênica; principalmente, para armazenar, reter e recordar experiências passadas de forma a moldar o comportamento presente e futuro. Ao longo da última década, caracterizamos as principais alterações epigenéticas após exposição a altos níveis de glicose. Além disso, temos demonstrado que esta programação epigenética contribui diretamente para a persistente up-regulação das vias pró-inflamatórias por hiperglicemia em células, modelos animais e em seres humanos, que ficou conhecido como "memória metabólica". Esta descoberta pode explicar em parte o "legado" sustentado de efeitos benéficos decorrentes de um melhor controle da glicose em pacientes com diabetes, bem como contribuir para o estado irreversível de dano vascular, como tem sido observado em ensaios clínicos falhos na redução de glicose em pacientes com diabetes crônica. Propomos que o "legado" da hiperglicemia seja parcialmente mediado pela programação epigenética que promove a ativação sustentada das vias patogênicas. Embora exista um legado funcional de hiperglicemia relativa à aterosclerose, ainda é preciso determinar seus mecanismos. Estudos recentes descreveram os principais mecanismos que contribuem para a proliferação e expansão de células progenitoras de medula óssea levando a níveis aumentados de monócitos circulantes e ao subsequente recrutamento acelerado destas células nas paredes vasculares no diabetes e na obesidade. Dado o papel fundamental do recrutamento de monócitos e adesão à lesão aterosclerótica no desenvolvimento da placa, resolução e estabilidade/vulnerabilidade, a hipótese é de que a memória metabólica reside nas células progenitoras da medula óssea. No projeto de pesquisa proposto, objetivamos validar esta hipótese: 1. Definindo as modificações epigenéticas induzidas pela exposição à glicose em células progenitoras de medula óssea explorando sua interação com a expressão gênica, comparando assinaturas epigenéticas com análise de transcriptoma. 2. Transplantando a medula óssea de animais diabéticos em ratos não-diabéticos para explorar sua memória metabólica. 3. Caracterização dos mecanismos de regulação genética que conferem memória metabólica e o potencial de modificação destes efeitos por pré-tratamento com modificadores epigenéticos.Significado e Inovação. A prevenção de doenças cardiovasculares (DCV) é uma prioridade nacional de saúde. O tratamento atual do diabetes é insuficiente para prevenir a memória metabólica. Nossa hipótese é que a compreensão da programação epigenética como resultado da hiperglicemia levará à identificação de novos biomarcadores, bem como novos alvos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares, particularmente no cenário de complicações diabéticas.Viabilidade. Esta proposta baseia-se nas habilidades e experiência de uma equipe internacionalmente competitiva baseada na Central Clinical School da Monash University. O Prof. El-Osta é um epigenético que traz conhecimentos tecnológicos e análises de última geração para estudos epigenômicos incluindo sequenciamento combinado com plataformas ChIP. O Prof. Thomas traz habilidades em complicações do diabetes, enquanto o Dr. Murphy é um especialista em aterobiologia. O Professor Mark Dawson foi pioneiro na geração de células mieloides primárias imortalizadas HSPC de camundongos. Assim, os estudos propostos estão dentro das qualificações do grupo de pesquisa, como refletido pela qualidade dos dados piloto apresentados no projeto, bem como metodologia de ponta e trabalhos de alta qualidade publicados.