Investigação do papel da mutação TG no gene XPC na expressão do coativador transcricional PGC-1a

Resumo

Xeroderma pigmentoso (XP) é uma síndrome hereditária autossômica recessiva cuja principal manifestação clinica é um aumento de cerca de 1.000 no desenvolvimento de neoplasias, principalmente cutâneas em áreas expostas à luz UV. XP é causada por mutações em um de sete genes (XPA-XPG) da via de reparo por excisão de nucleotídeos (NER) ou um gene de uma DNA polimerase translesão (POLH). A proteína XPC atua em NER no reconhecimento de lesões no DNA, mas também como co-fator das DNA glicosilases OGG1, TDG e SMUG1, coativador transcricional e na adaptação do metabolismo energético. Resultados anteriores do nosso grupo, utilizando linhagens XP-C, demonstraram que essas células apresentam um aumento na produção mitocondrial de H2O2 com uma mudança adaptativa entre os complexos I e II da cadeia de transporte de elétrons, levando a um aumento de sensibilidade ao estresse mitocondrial. Um achado surpreendente foi uma redução significativa na expressão do coativador transcricional PGC-1a (PPARGC1A), que tem um papel central no programa de biogênese mitocondrial. De quatro linhagens XP-C testadas, a redução na expressão de PPARGC1A foi verificada em três linhagens, todas contendo a mutação c.1643_1644delTG (”TG) em XPC. Já em uma linhagem XP-C contendo outra mutação, a redução na expressão de PPARGC1A não foi observada, apesar desta também não apresentar níveis detectáveis da proteína XPC, corroborando resultados que mostram que a diminuição dos níveis de XPC via siRNA não alteram a expressão de PPARGC1A. Estudos utilizando outras doenças genéticas sugerem algumas que mutações podem gerar novos RNA não-codificadores, com um ganho de nova função molecular. Em vista desses dados pretendemos investigar: i) a correlação entra a mutação ”TG e a repressão da expressão de PPARGC1A, ampliando a investigação a outras mutações em XPC; ii) os possíveis mecanismos epigenéticos de regulação dessa repressão; iii) as consequências funcionais advindas dessa possível associação entre a mutação ”TG e a repressão da expressão de PPARGC1A. (AU)