Explorando a quinase IKKbeta como um alvo terapêutico para células iniciadoras de tumor pulmonares induzidas pelo oncogene KRAS

Resumo

O câncer de pulmão induzido por mutações oncogênicas na GTPase KRAS é uma doença muito frequente, para a qual não existem terapias efetivas. Apesar destas mutações estarem ligadas diretamente à oncogênese, diferentes abordagens para inibir as proteínas RAS diretamente não obtiveram sucesso. Portanto, para que melhores alvos terapêuticos para o câncer de pulmão se tornem disponíveis, será necessário identificar as vias sinalizadoras ativadas por KRAS que estão diretamente envolvidas com a aquisição de propriedades malignas importantes. Uma das propriedades mais importantes na oncogênese é o desenvolvimento e a manutenção de um fenótipo tronco tumoral pelas células iniciadoras de tumor (CITs). CITs são definidas como uma subpopulação de células tumorais capazes de se autorrenovar, iniciar tumores e sustentar o crescimento tumoral. Elas são também resistentes à quimio- e radioterapia e acredita-se que elas sejam responsáveis pela reincidência tumoral e pela disseminação metastática. O desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas dirigidas a estas células é imprescindível para melhorar a eficácia da terapia antitumoral. Uma vez que a KRAS está associada à manutenção e expansão do fenótipo tronco tumoral, o objetivo deste projeto é identificar novos alvos terapêuticos que contribuam para o fenótipo tronco tumoral induzido pelo oncogene KRAS no epitélio pulmonar. Com base neste objetivo, nós postulamos (1) que a quinase IKKbeta promove o fenótipo tronco tumoral; e (2) que a inibição de IKKbeta reduzirá a quantidade de CITs em linhagens celulares pulmonares com mutações em KRAS. Esta hipótese foi formulada com base em estudos recentes indicando que a inibição farmacológica da IKKbeta reduz o número de CITs mamárias e de próstata e que a inibição da atividade da IKKbeta com um inibidor farmacológico em um modelo animal de câncer de pulmão induzido por KRAS diminui o crescimento e a progressão tumoral para graus histológicos mais avançados. Para testar estas hipóteses, nós utilizaremos estratégias farmacológicas e genéticas para inibir a IKKbeta e avaliaremos como esta inibição afeta o numero de CITs, a expressão de marcadores de CITs e a capacidade de CITs purificadas de formarem tumoresferas e se autorrenovarem in vitro. A justificativa que rege o projeto é que espera-se elucidar os mecanismos moleculares envolvidos na via controlada por KRAS que promove a manutenção e expansão das CITs, que, por sua vez, são importantes para a recidiva e disseminação tumorais. Espera-se também que este projeto vá contribuir para o desenvolvimento de novas estratégias para o tratamento do câncer de pulmão e outras neoplasias com mutações oncogênicas em KRAS. (AU)