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Análise farmacogenômica e farmacoepigenômica em indivíduos com hipercolesterolemia familial

Processo: 16/25637-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de maio de 2017
Vigência (Término): 15 de novembro de 2021
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Rosario Dominguez Crespo Hirata
Beneficiário:Carolina Dagli Hernandez
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):19/19009-4 - Análise de predição in silico de funcionalidade de farmacogenes e desenvolvimento de um escore farmacogenético para pacientes com hipercolesterolemia familial, BE.EP.DD
Assunto(s):Farmacogenética   Farmácia clínica   Farmacovigilância   Hipolipemiantes   Hipercolesterolemia   Epigênese genética

Resumo

A Hipercolesterolemia Familial (HF) é uma dislipidemia primária com herança monogênica frequente resultante de mutações funcionais nos genes do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR), da apolipoproteína B (APOB) e da proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), que codificam proteínas que regulam a homeostase do colesterol. O tratamento de primeira linha consiste no uso de estatinas, como a atorvastatina e rosuvastatina. Entretanto, há grande variabilidade interindividual de resposta, com alguns pacientes resistentes ao tratamento e outros com eventos adversos graves, como miopatia e hepatotoxicidade. A resposta às estatinas pode variar entre 10% e 70%, sendo parte atribuída a polimorfismos nos genes LDLR, PCSK9, APOE e HMGCR, entre outros. Objetivo: Estudar a associação de variantes genéticas de indivíduos com HF com a resposta a medicamentos hipolipemiantes e sua interação com o perfil de microRNAs circulantes. Casuística e métodos: Indivíduos com HF serão recrutados no Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia (IDPC-SP). Serão coletados dados biodemográficos, clínicos e de tratamento a partir de prontuários e entrevistas. A resposta clínica será avaliada por alcance da meta terapêutica (50% redução de LDL colesterol), de acordo com o nível de risco cardiovascular. Na análise da farmacoterapia também serão identificados eventos adversos e potenciais interações medicamentosas. Serão coletadas amostras de sangue para realização de testes laboratoriais, sequenciamento de DNA (diagnóstico molecular de HF), e análise de miRNAs no plasma. O DNA genômico será extraído e o exoma de 61 genes será sequenciado utilizando o MiSeq Reagent kit (300 ciclos) e o equipamento MiSeq (Illumina). A análise de expressão global de miRNAs será realizada em 10 indivíduos HF (com e sem resposta farmacológica) por PCR array. Os miRNAs diferencialmente expressos serão analisados nas demais amostras por qPCR. Para análise estatística dos resultados serão utilizados os programas SPSS 20 (SPSS Inc.) e GraphPad Prism, versão 1.03 (Sigma). Resultados esperados e contribuição do estudo: Espera-se identificar a presença de variantes genéticas conhecidas e novas relacionadas à resposta às estatinas e descrever possíveis interações medicamentosas relacionadas à resposta terapêutica. A análise de miRNA destes pacientes pode auxiliar a responder possíveis lacunas na relação entre a resposta terapêutica e farmacogenes. Com os resultados desse estudo, espera-se contribuir para ampliar as possibilidades de novas farmacoterapias e terapia personalizada. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DAGLI-HERNANDEZ, CAROLINA; COSTA DE FREITAS, RENATA CAROLINE; RODRIGUES MARCAL, ELISANGELA DA SILVA; GONCALVES, RODRIGO MARQUES; FALUDI, ANDRE ARPAD; BORGES, JESSICA BASSANI; BASTOS, GISELE MEDEIROS; LOS, BRUNA; MORI, AUGUSTO AKIRA; BORTOLIN, RAUL HERNANDES; et al. Late response to rosuvastatin and statin-related myalgia due to SLCO1B1, SLCO1B3, ABCB11, and CYP3A5 variants in a patient with Familial Hypercholesterolemia: a case report. ANNALS OF TRANSLATIONAL MEDICINE, v. 9, n. 1, . (16/25637-0, 16/12899-6)
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
HERNANDEZ, Carolina Dagli. Análise farmacogenômica em indivíduos com hipercolesterolemia familial. 2022. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Conjunto das Químicas (IQ e FCF) (CQ/DBDCQ) São Paulo.

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