Mecanismos e implicações de inibidores seletivos da Grp94 de superfície em células de cancer de mama

Resumo

Várias chaperonas intracelulares têm sido mostradas ser secretada por distintos tipos celulares, incluindo vascular, imune e células tumorais. Proteína dissulfeto isomerase (PDI), bem como a famílias de Proteínas de choque térmico de 70kDa e 90kDa (Hsp70 e Hsp90) exercem papel extracelular em condições patológicas tais como, trombose, remodelamento vascular e sobrevivência de câncer e geração de metastase. Inibição de citosólica intracelular Hsp90 com PU-H71 constitui uma emergente promissora terapia em câncer, atualmente sendo utilizado em teste clínico. Recentemente, os novos compostos permeáveis PU-H54 e PU-WS13, os quais afetam o parálogo de Hsp90 do retículo endoplasmático, Grp94, foram mostrados promover apoptose em células de câncer de mama com alta expressão do receptor 2 epidermal-HER2. Grp94 na superfície da célula (cs) interage e estabiliza HRE2 na membrana plasmática, e apoptose se correlaciona com diminuído níveis de csHRE2. Um ponto marcante da maior parte dos tumores é condições de hipóxia, o qual aumenta a expressão de Grp94. Aqui nós propomos o desenho de uma análogo impermeável de PU-WS13 para seletivo alvo de csGrp94. Nós investigaremos se as condições de hipóxia promovem acentuada csGrp94 em células de câncer de mama até mesmo com baixos níveis de expressão de csHER2, e se a seletiva inibição de csGrp94 pode acentuar eficácia da apoptose de células tumorais também nestas células. Além disso, essa investigação tem como objetivo investigar novos clientes oncogênicos da Grp94 além de HER2, usando análises proteômicas após obtenção da fração celular enriquecida em csGrp94. Isso poderá guiar para a melhor compreensão mecanística da inibição de chaperonas como ferramenta terapêutica no câncer e melhorar sua eficácia.