Triagem Fenotípica e Estudos de Metabolismo In vitro para a Descoberta de Fármacos para a Doença de Chagas e leishmaniose

Resumo

A doença de Chagas e a leishmaniose são doenças infecciosas causadas por protozoários do gênero Trypanosoma e Leishmania, respectivamente. A doença de Chagas é endêmica na América Latina, onde afeta aproximadamente oito milhões de pessoas. Quase 10 mil mortes ocorrem a cada ano como resultado das manifestações clínicas da doença. A leishmaniose, por sua vez, ocorre em 98 países e aproximadamente 1,3 milhão de novos casos são registrados a cada ano, causando aproximadamente 20 mil mortes. Os fármacos disponíveis para estas doenças consistem em um conjunto muito limitado de compostos que apresentam diversos problemas. De acordo com a Iniciativa Medicamentos para Doenças Negligenciadas (DNDi), as limitações destes medicamentos, incluindo seus diversos efeitos adversos, demonstram a necessidade de novas alternativas terapêuticas para estas condições infecciosas.O Laboratório de Química Medicinal e Computacional (LQMC) da Universidade de São Paulo é a sede do Centro de Pesquisa e Inovação em Biodiversidade e Fármacos, um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) da FAPESP. Recentemente, o LQMC se integrou à rede internacional coordenada pelo DNDi, e se tornou um dos centros que se dedicam ao planejamento e avaliação de fármacos dentro do consorcio Otimização de Compostos Líderes América Latina (LOLA, na sigla em inglês para Lead Optimization Latin America). Através deste programa o LQMC participa de projetos globais para a descoberta de novos candidatos a fármacos para a doença de Chagas e leishmaniose. O objetivo desta proposta BEPE é o desenvolvimento de uma estratégia de triagem fenotípica para avaliar a atividade de compostos desenvolvidos no LQMC contra Trypanosoma cruzi, Leishmania infantum e sobre células humanas. Também serão realizados ensaios in vitro para avaliar a estabilidade metabólica destes compostos. Estas análises serão conduzidas no Laboratório de Microbiologia, Parasitologia e Higiene (LMPH) da Universidade da Antuérpia, Bélgica. O LMPH é um centro de excelência no desenvolvimento de métodos de triagem para doenças tropicais como a doença de Chagas, leishmaniose e doença do sono, e também para infecções bacterianas e fúngicas. O amplo espectro de estratégias experimentais desenvolvidas neste laboratório inclui avaliações de atividade antiparasitária, citotoxicidade e estudos de farmacocinética que são altamente complementares às atividades de planejamento de fármacos desenvolvidas no LQMC. Neste contexto, propomos um estágio de cinco meses (1/05/2017 a 30/09/2017) a ser realizado no LMPH sob a supervisão do Prof. Louis Maes, líder do LMPH, e do Prof. Guy Caljon, também professor deste laboratório. O principal objetivo da proposta é a determinação da atividade biológica de uma nova série de compostos contra T. cruzi e L. infantum (especialmente sobre suas formas intracelulares) e da sua toxicidade sobre células humanas. Um subconjunto compreendendo os compostos mais ativos será avaliado em estudos farmacocinéticos de estabilidade metabólica. O candidato será apropriadamente treinado nestes ensaios e trará este conhecimento para o LQMC, onde estes métodos serão implementados.