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Identificação in silico de novos inibidores competitivos e alostéricos das falcipaínas 2 e 3

Processo: 16/24587-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2017
Vigência (Término): 30 de novembro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Vitor Barbanti Pereira Leite
Beneficiário:Jorge Enrique Hernández González
Instituição-sede: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):18/24205-4 - Avaliação in silico da inibição alostérica da falcipaína 2 como abordagem para o planejamento de novos antimaláricos, BE.EP.DR
Assunto(s):Desenvolvimento de fármacos   Simulação de acoplamento molecular   Simulação de dinâmica molecular   Malária

Resumo

A malária é uma doença infecciosa devastadora causada por parasitas do gênero Plasmodia. Quase metade da população mundial vive em áreas onde a malária é endêmica e cerca de um milhão de mortes de crianças são relatadas a cada ano. Durante a primeira década deste século aproximadamente uma dúzia de novas drogas entrou no desenvolvimento clínico e também surgiram novas formas de acelerar a descoberta de antimaláricos. No entanto, a emergente resistência aos medicamentos representa um tremendo desafio para a erradicação da malária. Na situação atual, o desenvolvimento de novos antimaláricos é urgentemente necessário, bem como a busca concomitante de novos alvos de drogas. Neste sentido, as proteases de vacúolos alimentares envolvidas na degradação da hemoglobina durante o estágio intraeritrocitário do ciclo de vida do parasita foram descritas como alvos de fármacos promissores. Entre este grupo de proteases, as cisteína-proteases falcipaína 2 (FP-2) e falcipaína 3 (FP-3), consideradas como hemoglobinases chave, têm sido amplamente utilizadas para o desenvolvimento de novos antipalúdicos. Porém, até hoje, a maioria dos trabalhos tem-se centrado na identificação de inibidores competitivos contra ambas as enzimas e nenhum deles tem explorado a inibição alostérica, que foi demonstrada para FP-2 nos últimos anos. Nosso projeto será dedicado, então, à identificação de inibidores competitivos e alostéricos de FP-2 e FP-3 através de uma abordagem integrada in silico e experimental. Vamos combinar ferramentas de modelagem molecular de ponta, como docking, simulações MD, energia livre e análise de correlação cruzada para fornecer informações estruturais sobre os modos de ligação dos inibidores identificados em nosso trabalho, bem como uma explicação estrutural e energética da modulação alostérica de FP-2 e, presumivelmente, de FP-3. Esperamos fornecer uma metodologia para explorar a modulação alostérica das FPs 2 e 3 e seu potencial para o desenho de medicamentos mais específicos.

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Publicações científicas (9)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
HERNANDEZ-ALVAREZ, LILIAN; OLIVEIRA JR, ANTONIO B.; HERNANDEZ-GONZALEZ, JORGE ENRIQUE; CHAHINE, JORGE; PASCUTTI, PEDRO GERALDO; DE ARAUJO, ALEXANDRE SUMAN; DE SOUZA, FATIMA PEREIRA. Computational study on the allosteric mechanism of Leishmania major IF4E-1 by 4E-interacting protein-1: Unravelling the determinants of m(7)GTP cap recognition. COMPUTATIONAL AND STRUCTURAL BIOTECHNOLOGY JOURNAL, v. 19, p. 2027-2044, . (10/18169-3, 16/24587-9, 18/03911-8)
ALVAREZ, LILIAN HERNANDEZ; BARRETO GOMES, DIEGO ENRY; HERNANDEZ GONZALEZ, JORGE ENRIQUE; PASCUTTI, PEDRO GERALDO. Dissecting a novel allosteric mechanism of cruzain: A computer-aided approach. PLoS One, v. 14, n. 1, . (18/03911-8, 16/24587-9)
HERNANDEZ GONZALEZ, JORGE ENRIQUE; ALVAREZ, LILIAN HERNANDEZ; PASCUTTI, PEDRO GERALDO; LEITE, VITOR B. P.. Prediction of Noncompetitive Inhibitor Binding Mode Reveals Promising Site for Allosteric Modulation of Falcipain-2. Journal of Physical Chemistry B, v. 123, n. 34, SI, p. 7327-7342, . (16/24587-9, 18/03911-8)
GONZALEZ, JORGE ENRIQUE HERNANDEZ; ALVAREZ, LILIAN HERNANDEZ; LEITE, VITOR B. P.; PASCUTTI, PEDRO GERALDO. Water Bridges Play a Key Role in Affinity and Selectivity for Malarial Protease Falcipain-2. JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, v. 60, n. 11, p. 5499-5512, . (18/25311-2, 18/03911-8, 16/24587-9)
HERNANDEZ GONZALEZ, JORGE ENRIQUE; ALVAREZ, LILIAN HERNANDEZ; PASCUTTI, PEDRO GERALDO; VALIENTE, PEDRO A.. Predicting binding modes of reversible peptide-based inhibitors of falcipain-2 consistent with structure-activity relationships. PROTEINS-STRUCTURE FUNCTION AND BIOINFORMATICS, v. 85, n. 9, p. 1666-1683, . (16/24587-9)
MARIUTTI, RICARDO B.; HERNANDEZ-GONZALEZ, JORGE E.; NASCIMENTO, ANDREY F. Z.; DE MORAIS, MARIANA A. B.; MURAKAMI, MARIO T.; CARARETO, CLAUDIA M. A.; ARNI, RAGHUVIR K.. A single P115Q mutation modulates specificity in the Corynebacterium pseudotuberculosis arginine repressor. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS, v. 1864, n. 7, . (18/07977-3, 15/13765-0, 16/19995-0, 15/18868-2, 18/10736-8, 16/24587-9)
RODRIGUES, CAIO H. P.; HERNANDEZ-GONZALEZ, JORGE E.; PEDRINA, NATALIA J.; LEITE, VITOR B. P.; BRUNI, ALINE T.. In silico Evaluation of Cucurbit[6]uril as a Potential Detector for Cocaine and Its Adulterants Lidocaine, Caffeine, and Procaine. Journal of the Brazilian Chemical Society, v. 32, n. 4, p. 800-810, . (16/19766-1, 16/24587-9)
HERNANDEZ GONZALEZ, JORGE ENRIQUE; SALAS-SARDUY, EMIR; HERNANDEZ ALVAREZ, LILIAN; BARRETO GOMES, DIEGO ENRY; PASCUTTI, PEDRO GERALDO; OOSTENBRINK, CHRIS; LEITE, VITOR B. P.. In silico identification of noncompetitive inhibitors targeting an uncharacterized allosteric site of falcipain-2. Journal of Computer-Aided Molecular Design, v. 35, n. 10, p. 1067-1079, . (16/24587-9, 20/10214-1, 16/19766-1, 18/03911-8, 19/22540-3)
HERNANDEZ-GONZALEZ, JORGE E.; SALAS-SARDUY, EMIR; HERNANDEZ RAMIREZ, LUISA F.; PASCUAL, MARIA J.; ALVAREZ, DIEGO E.; PABON, ADRIANA; LEITE, VITOR B. P.; PASCUTTI, PEDRO G.; VALIENTE, PEDRO A.. Identification of (4-(9H-fluoren-9-yl) piperazin-1-yl) methanone derivatives as falcipain 2 inhibitors active against Plasmodium falciparum cultures. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS, v. 1862, n. 12, p. 2911-2923, . (16/24587-9)
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
GONZÁLEZ, Jorge Enrique Hernández. . 2020. Tese de Doutorado - Universidade Estadual Paulista (Unesp). Instituto de Biociências Letras e Ciências Exatas. São José do Rio Preto São José do Rio Preto.

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