Identificação in silico de novos inibidores competitivos e alostéricos das falcipaínas 2 e 3

Resumo

A malária é uma doença infecciosa devastadora causada por parasitas do gênero Plasmodia. Quase metade da população mundial vive em áreas onde a malária é endêmica e cerca de um milhão de mortes de crianças são relatadas a cada ano. Durante a primeira década deste século aproximadamente uma dúzia de novas drogas entrou no desenvolvimento clínico e também surgiram novas formas de acelerar a descoberta de antimaláricos. No entanto, a emergente resistência aos medicamentos representa um tremendo desafio para a erradicação da malária. Na situação atual, o desenvolvimento de novos antimaláricos é urgentemente necessário, bem como a busca concomitante de novos alvos de drogas. Neste sentido, as proteases de vacúolos alimentares envolvidas na degradação da hemoglobina durante o estágio intraeritrocitário do ciclo de vida do parasita foram descritas como alvos de fármacos promissores. Entre este grupo de proteases, as cisteína-proteases falcipaína 2 (FP-2) e falcipaína 3 (FP-3), consideradas como hemoglobinases chave, têm sido amplamente utilizadas para o desenvolvimento de novos antipalúdicos. Porém, até hoje, a maioria dos trabalhos tem-se centrado na identificação de inibidores competitivos contra ambas as enzimas e nenhum deles tem explorado a inibição alostérica, que foi demonstrada para FP-2 nos últimos anos. Nosso projeto será dedicado, então, à identificação de inibidores competitivos e alostéricos de FP-2 e FP-3 através de uma abordagem integrada in silico e experimental. Vamos combinar ferramentas de modelagem molecular de ponta, como docking, simulações MD, energia livre e análise de correlação cruzada para fornecer informações estruturais sobre os modos de ligação dos inibidores identificados em nosso trabalho, bem como uma explicação estrutural e energética da modulação alostérica de FP-2 e, presumivelmente, de FP-3. Esperamos fornecer uma metodologia para explorar a modulação alostérica das FPs 2 e 3 e seu potencial para o desenho de medicamentos mais específicos.