Caracterização de novos alvos farmacológicos e estudo da atividade de uma 4-fenil cumarina na diferenciação de linfócitos Th17 no desenvolvimento da doença periodontal

Resumo

Os linfócitos T helper 17 (Th17) apresentam papel chave no desenvolvimento da doença periodontal devido aos seus efeitos pró-inflamatórios, tornando-se um alvo promissor para a descoberta de novos fármacos para o tratamento desta doença. No presente estudo pretendemos caracterizar novos alvos farmacológicos e estudar a atividade do cinamoiloxi-mammeisina (CNM, uma 4-fenil cumarina) sobre a diferenciação de linfócitos Th17 no desenvolvimento da doença periodontal. O presente estudo está divido em 5 etapas: 1) Caracterização da participação do linfócitos Th17 (análise da frequência de IL17A e quantificação de IL-17 e IL-22) e suas principais vias de sinalização (análise de Stat3, pStat3, Jak2, pJak2, Socs3 e SHP1 por western blotting e expressão gênica de Rora, Rorc, IL17a, IL21, IL22 e IL23r) no modelo de periodontite induzida por Porphyromonas gingivalis em camundongos; 2) Realização de ensaios farmacogenômico e de bioinformática para a caracterização de novos alvos farmacológicos, que possam estar envolvidos na diferenciação de linfócitos Th17 durante o desenvolvimento da doença periodontal experimental; 3) Avaliação in vitro da atividade e mecanismos de ação do CNM em linfócitos T naïve isolados de camundongos e diferenciados para Th17; 4) Avaliação da atividade e mecanismo de ação in vivo do CNM na diferenciação de linfócitos Th17 no desenvolvimento da doença periodontal induzida por P. gingivalis em camundongos; e por fim na última etapa, será testada 5) A atividade do CNM na diferenciação de linfócitos Th17 em células obtidas de humanos. Espera-se com este estudo caracterizar a participação das principais vias de sinalização (quinases e fosfatases) envolvidas na diferenciação dos linfócitos Th17 no modelo de doença periodontal experimental, bem como, encontrar novos alvos farmacológicos envolvidos neste evento e propor uma nova droga de origem natural, que apresente atividade inibitória no desenvolvimento da doença periodontal por meio da modulação da diferenciação de linfócitos Th17. (AU)