Comparação dos efeitos da inibição farmacológica dos domínios TE, KS e ER da enzima ácido graxo sintase (FASN) sobre os processos de adesão, migração e invasão de células de carcinoma espinocelular oral (SCC-9)

Resumo

A enzima ácido graxo sintase (FASN - fatty acid synthase, EC 2.3.1.85) é responsável pela síntese endógena de ácidos graxos de cadeia longa, a partir dos precursores acetil-CoA e malonil-CoA. A FASN possui sete sítios catalíticos [²-cetoacil sintase (KS), acetil-CoA transacilases e malonil-CoA transacilases (MAT), dehidratase (DH), enoil redutase (ER), ²-cetoacil redutase (KR), tioesterase (TE) e a proteína carregadora de acil (ACP)] os quais estão organizados sequencialmente em duas cadeias polipeptídicas. Em diversas neoplasias malignas epiteliais, os níveis de FASN estão elevados e associados a maior agressividade e risco de metástases, incluindo o carcinoma espinocelular (CEC) oral. Inibidores naturais ou sintéticos da FASN contêm propriedades antiproliferativas e antineoplásicas. Dentre eles, a cerulenina (CER) e seu derivado sintético, C75, que inibem o sítio KS, o antibiótico triclosan (TCS) ligante do domínio ER, e o fármaco anti-obesidade, orlistat (ORL) que inibe o domínio TE da FASN. Estudos prévios realizados em nosso laboratório demonstraram que a inibição da FASN com ORL foi capaz de reduzir a invasão da linhagem SCC-9 ZsGreen, derivada altamente agressiva da SCC-9. Os resultados in vivo deste estudo demonstraram que o tratamento de camundongos com ORL reduziu o volume de tumores primários ortotópicos de CEC de língua e o número de metástases para linfonodos cervicais. No entanto, o mecanismo pelo qual a inibição da FASN afeta os processos de adesão, migração e invasão de células de CEC oral ainda não está descrito na literatura. Dessa forma, o objetivo desse estudo é analisar e comparar a ação do bloqueio farmacológico da FASN com seus inibidores farmacológicos C75, TCS e ORL em células tumorais (SCC-9) sobre os processos de adesão, migração e invasão in vitro. (AU)