Estudo da modulação metabólica de macrófagos pela leptina

Resumo

A inflamação induzida pela obesidade origina e agrava uma variedade de condições patológicas tanto agudas como crônicas. O estudo de como o metabolismo afeta a resposta imune e de como que a obesidade, por afetar o metabolismo sistêmico, modula o metabolismo e a função imune celular irá fornecer novos mecanismos para a compreensão da regulação imunometabólica em diferentes condições fisiológicas e patológicas. No centro dessa regulação encontra-se a leptina, uma adipocina produzida pelo tecido adiposo que participa no controle do consumo alimentar e se apresenta em concentrações elevadas em indivíduos obesos. Animais deficientes de leptina e de seu receptor apresentam inúmeras alterações metabólicas e imunológicas. O papel da leptina como uma adipocina pró-inflamatória é bem estabelecido. Animais deficientes de leptina ou seu receptor apresentam inúmeras alterações imunológicas e metabólica, contudo o papel da sinalização da leptina no controle metabólico de subtipos de células imunes, como macrófagos, ainda não está estabelecido. Dessa forma, a hipótese central é que a leptina irá regular diferencialmente em animais magros e obesos o metabolismo de macrófagos teciduais e, consequentemente, sua função inflamatória. Assim, o objetivo central é entender como a leptina modula o metabolismo e a função de macrófagos tanto em condições fisiológicas como em doenças inflamatórias (obesidade). Serão utilizados animais OBRLoxp cruzados com animais contendo LysMcre para deleção condicional dessas moléculas em células mielóides, dentre essas células os macrófagos. O metabolismo e a polarização funcional de macrófagos serão estudados tanto in vitro e in vivo. Os animais serão então submetidos a dieta hiperlipídica para indução de obesidade, resistência a insulina e inflamação sistêmica de baixo grau. A atividade inflamatória e metabólica de macrófagos residentes do tecido adiposo de animais obesos será analisada comparativamente a animais controle magros. Nossos resultados preliminares indicam que a leptina potencializa a indução de glicólise em macrófagos estimulados com LPS. Dessa forma, espera-se que a leptina promova um aumento na indução da via glicolítica e na polarização de macrófagos residentes do tecido adiposo para um perfil M1 através da ativação diferencial de mTOR, sendo isto potencializado na obesidade. As interações em múltiplos níveis entre os sistemas metabólicos e imunes sugerem mecanismos patogênicos que podem estar subjacentes muitas das complicações observadas na obesidade e oferecem uma substancial promessa terapêutica. (AU)