Estudos estruturais da interação entre THR e correpressores em condição normal e patológica

Resumo

Na ausência de alguns de seus ligantes cognatos, alguns receptores nucleares, incluindo Receptor de Hormônios Tireoidianos (THR), atuam como repressores transcricionais através do recrutamento de complexos correpressores em promotores de genes alvo. Esta repressão constitutiva é crucial na reprodução, desenvolvimento e homeostase de metazoários a mamíferos; entretanto, seus mecanismos moleculares ainda são obscuros. Adicionalmente, mutações em duas isoformas do THR (THR± and THR²) estão relacionadas a síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano (RTH) em um carcinoma renal (RCCCs). O objetivo geral deste projeto é o de prover conhecimentos sobre os mecanismos da repressão transcricional mediada por THRs nativo e mutantes. Pretendemos obter mais informações sobre estruturas dos domínios de ligação dos THRs em complexos com correpressores (CoRs) am suas formas fisiológicas e patológicas através do uso de cristalografia de raios-X e de espalhamentos de raios-X a baixos ângulos (SAXS). Mais ainda, faremos uso de métodos biofísicos (anisotropia de fluorescência e termoforese em microescala) para explorar a especificidade de interação entre THRs nativos e mutantes a diferentes CoRs. O entendimento dos mecanismos de interação entre as diferentes formas de THRs e CoRs em resolução atômica poderá servir de ferramenta para o desenvolvimento de compostos capazes de modular interações aberrantes ou ativação anormal do receptor, as quais estão envolvidas em diversas doenças. (AU)