Avaliação do inibidor da fosfodiesterase tipo-9 (PDE9) BAY 73-6691 na reatividade da musculatura lisa cavernosa em ratos com insuficiência cardíaca

Resumo

A disfunção erétil (DE) é caracterizada como a incapacidade de se obter ou manter uma ereção peniana adequada à atividade sexual satisfatória. Trabalhos têm demonstrado uma forte associação de insuficiência cardíaca (IC) com o desenvolvimento da DE. Estudos epidemiológicos demonstraram que 85% dos pacientes com IC relataram algum episódio de DE. Sendo que, aproximadamente 75% destes pacientes relataram comprometimento da libido e 30% apresentam ausência completa de atividades sexuais. DE e IC apresentam fatores de risco em comum, como hipertensão, dislipidemia e diabetes, os quais estão associados à disfunção do sistema nervoso autônomo, alterações de importantes vias de sinalização que controlam o tônus muscular liso cavernoso, estresse oxidativo e redução da disponibilidade de óxido nítrico (NO). Desta forma, a integridade dos nervos nitrérgicos e o endotélio são importantes para as respostas eréteis devido à liberação de NO destas fontes e consequente aumento de GMPc intracelular no músculo liso do corpo cavernoso. Os níveis de GMPc são controlados pela sua síntese a partir da guanilil ciclase solúvel e por sua degradação pelas fosfodiesterases (PDEs). Alterações na via de sinalização NO-GMPc resultam em disfunção erétil, a qual é tratada atualmente pela administração oral dos inibidores de PDE5 sildenafil, vardenafil e tadalafil. Entretanto, em certos casos de disfunção endotelial ou neuropatias que afetam a função erétil, o uso dos inibidores de PDE5 apresenta apenas efeitos benéficos moderados, visto que uma resposta satisfatória completa não é obtida em todos os pacientes. Assim, no presente projeto decidimos investigar o papel da isoforma PDE9 na regulação do tônus do músculo liso do corpo cavernoso e na função erétil de ratos com insuficiência cardíaca. Tais efeitos serão avaliados utilizando-se o inibidor seletivo de PDE9 BAY 73-6691 (1-(2-clorofenil)-6-[(2R)-3,3,3-trifluor-2-metilpropil]-1,5-dihidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona), o qual será ensaiado em corpo cavernoso de ratos com IC, utilizando-se técnica de tecido isolado a qual permite estudar os efeitos relaxantes e contráteis desta preparação, bem como em experimentos in vivo, nos quais obtêm-se respostas eréteis em animais anestesiados através da estimulação do nervo cavernoso. Além disso, os efeitos do BAY 73-6691 sobre os níveis intracelulares de nucleotídeos cíclicos serão avaliados em segmentos de musculatura cavernosa de ratos com insuficiência cardíaca. Assim, o BAY 73-6691 pode ser um alvo terapêutico promissor no tratamento da disfunção erétil em indivíduos com insuficiência cardíaca. (AU)