Estudos de biodisponibilidade de xenobióticos naturais e sintéticos em modelos in vitro

Resumo

O estudo da biodisponibilidade de uma substância candidata a fármaco é de extrema relevância, no qual o conhecimento do metabolismo e da absorção são fatores importantes na avaliação da segurança e eficácia do composto alvo, bem como na compreensão das propriedades farmacocinéticas do mesmo. Os xenobióticos podem sofrer metabolização como uma das principais vias de eliminação do organismo humano, o que afeta diretamente a sua biodisponibilidade. A principal função do metabolismo de fase I é promover o aumento da polaridade do xenobiótico pela adição de grupos funcionais, oxidação e/ou hidrólise, facilitando sua eliminação, principalmente pela via renal. Neste contexto, alguns modelos in vitro vêm sendo utilizados com o intuito de reproduzir as reações de biotransformação que ocorrem em humanos, como microssomas hepáticos, supersomas, frações citosólicas e frações S9 de fígado. Além disso, o uso de sistemas biomiméticos empregando catalisadores organometálicos, como as metaloporfirinas, vem sendo amplamente utilizados, uma vez que se trata de metodologias éticas e eficazes para os estudos preliminares do metabolismo de um composto de interesse. Em geral, os modelos in vitro possibilitam o isolamento dos metabólitos a um custo aceitável, facilitando a identificação e caracterização estrutural dos possíveis metabólitos formados. Além do metabolismo, a absorção é um importante passo que pode limitar a ação farmacológica de um composto. Como a via oral é aceita como a mais conveniente para a administração de fármacos, é necessário que este seja absorvido pelo trato gastrointestinal para que exerça seu efeito. Para uma rápida avaliação da permeabilidade, muitos métodos in vitro foram desenvolvidos com diferentes níveis de complexidade e sofisticação, como sistemas lipídicos artificiais (PAMPA), tecidos de animais (segmentos intestinais de porco e intestino de ratos invertido) e culturas celulares (Caco-2, TC-7, MDCK, 2/4/A1). A linhagem celular de adenocarcinoma de cólon humano Caco-2 é o modelo in vitro mais bem estabelecido para a previsão da absorção de xenobióticos, amplamente empregado em pesquisas acadêmicas e pelas indústrias farmacêuticas. A escolha de um sistema in vitro mais adequado para realizar, tanto os estudos de metabolismo, como de absorção, depende de vários fatores, como semelhança in vivo, custo, disponibilidade do modelo, considerações éticas e finalidade da aplicação dos resultados. A obtenção de dados que sejam válidos e que possam ser extrapolados de forma realística é fundamental para o avanço nas pesquisas do projeto temático (Processo FAPESP n° 2014/50265-3). (AU)