Disfunção neurovascular em um modelo murino de síndrome de Cockayne

Resumo

A síndrome de Cockayne (CS) é uma doença autossômica genética rara, caracterizada por aspectos similares a um envelhecimento precoce, como nanismo caquético, senescência celular prematura e neurodegeneração progressiva. Esta neurodegeneração é caracterizada por desmielinização irregular, atrofia cerebral, e perda de audição. O defeito genético que causa a CS está associado a genes da via de reparo de DNA por excisão de nucleotídeos (NER) associada a transcrição. No entanto, os mecanismos de como esses defeitos em reparo de DNA levam aos sintomas da CS não estão completamente elucidados. Um modelo murino de CS com inibição total da via NER, nomeado modelo CX, é capaz de recapitular a neurodegeneração característica da CS - o que resulta na morte do camundongo em aproximadamente após 20 semanas de seu nascimento. O modelo CX e outros modelos murinos para CS também possuem defeitos vasculares, incluindo o endurecimento de artérias e respostas pró-inflamatórias. Nossa hipótese é que a disfunção vascular/neuroinflamação poderia estar contribuindo para a neurodegeneração progressiva observada neste modelo e também na doença humana. Estudos publicados e em andamento no laboratório do professor Mitchell identificaram intervenções para estender o tempo de vida do modelo CX, podendo estar influenciando a neurodegeneração progressiva - a causa da mortalidade precoce. Duas dessas intervenções, a restrição de metionina (MR) e a suplementação farmacológica de NAD+ parecem funcionar em paralelo, de modo a melhorar a saúde vascular por aumentar a angiogênese. A MR tem esse efeito por causa do aumento da produção de sulfato de hidrogênio, um gás com propriedades pró-angiogênicas, enquanto o cofator metabólico NAD+ ativa a desacetilase NAD-dependente SIRT1, necessária para a angiogênese. O primeiro objetivo deste projeto é caracterizar a disfunção vascular e sua associação com neuroinflamação e degeneração usando tecidos já obtidos de camundongos CX. O segundo objetivo do projeto é testar a capacidade da suplementação de sulfato de hidrogênio e de NAD+ em melhorar a função neurovascular, reduzir neuroinflamação e estender a longevidade de camundongos CX. Esperamos, portanto, que os resultados obtidos durante este projeto nos ajudarão a entender melhor os mecanismos da patologia da CS, além de estudar possíveis terapias para o fenótipo neurodegenerativo desta doença que até agora não possui tratamentos. (AU)