Investigação de oncogenes cooperativos na emergência da leucemia linfoblástica aguda mediada por IL7R

Resumo

Dentre os diferentes tipos de câncer hematológico, a leucemia linfoblástica aguda (LLA) é caracterizada por células progenitoras linfoides carregando mutações genéticas herdadas e/ou alterações epigenéticas acumuladas, afetando ambas as linhagens de células-T e -B, principalmente durante a infância. Perfilamento genético aumentou o entendimento das várias rotas alteradas em células de LLA e trouxe as taxas de cura a melhores parâmetros. Interleucina-7 (IL-7) é uma citocina necessária para o desenvolvimento normal de células linfoides e promove respostas antiapoptóticas e proliferativas através da ligação com receptores de interleucina-7 (IL-7R). Estimulação excessiva da sinalização por IL-7R pode provocar leucemogênese. Uma mutação de ganho-de-função no gene IL7R, presente em 9% dos casos de T-LLA estudados, foi caracterizada por resultar na formação de homodímeros IL-7R± através de ligações-dissulfeto de resíduos de cisteína não-naturais, causando constante ativação da sinalização de IL-7R. Contudo, a transformação para um completo estado leucêmico pode requerer mecanismos adicionais que cooperem com esta mutação. Por isso o presente estudo objetiva identificar oncogenes cooperativos de IL7R mutado e caracterizar suas funções na emergência da LLA. Para este propósito, células Ba/F3 portadoras de versões selvagem e mutadas de IL7R serão transduzidas com uma biblioteca de shRNA, cultivadas e verificadas para presença de potenciais oncogenes contribuindo com a mutação IL7R. Os resultados esperados podem melhorar o entendimento de mecanismos leucemogênicos e identificação de potenciais alvos moleculares para desenvolvimento de terapias. (AU)