Sistema de dois componentes de transdução de sinais (TCST) como novo alvo para o delineamento de peptídeos antifúngicos

Resumo

Várias espécies fúngicas são capazes de causar doenças graves ao homem, sendo algumas fatais quando não tratadas, entre estas doenças temos: aspergilose, candidíase, coccidioidomicose, criptococose, histoplasmose e a paracoccidioidomicose (PCM), e estas atualmente representam uma ameaça à saúde global. Para a PCM, micose sistêmica de grande interesse na América Latina e no Brasil, há um arsenal antifúngico muito limitado sendo que a maioria dos agentes possui alta toxicidade. A incidência de infecções fúngicas vem aumentando ao longo das últimas três décadas e simultaneamente temos o aumento da resistência às drogas antifúngicas sem novos avanços em relação à terapêutica. Mesmo com a extensa busca pelo desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas, hoje, um número ainda muito limitado de fármacos está disponível para o tratamento não só da PCM, mas também de outras micoses sistêmicas. O alvo ideal para o desenvolvimento de novos antifúngicos deve cumprir alguns requisitos como estar presente na maioria dos fungos patogênicos e estar envolvido na patogenicidade e/ou vitalidade e de preferência estar ausente em humanos a fim de provocar o mínimo de toxicidade ao hospedeiro. Um alvo interessante para tal finalidade pode ser, por exemplo, uma via de transdução de sinais conservada entre a maioria dos fungos e atuantes na regulação da expressão de fatores de virulência, como o sistema de dois componentes (TCST), que consiste de uma histidina quinase sensora e um regulador de resposta que pode agir como um fator de transcrição, sendo este o mecanismo dominante pelo qual a maioria dos patógenos responde a estímulos externos, que levam à ativação da histidina quinase mediante autofosforilação. Sendo assim o sistema TCST desempenha papel importante na regulação da expressão gênica inclusive de genes relacionados à virulência, dimorfismo, formação de biofilmes, resistência a antimicrobianos entre outros, e também não está presente em células de mamíferos, representando um alvo interessante para a terapêutica. Portanto este estudo tem como objetivo avaliar o sistema TCST como novo alvo de desenvolvimento de novos antifúngicos e identificação de peptídeos inibidores deste sistema. (AU)