Planejamento, síntese e atividade antituberculose de novas oxazolidinonas úteis ao tratamento da tuberculose multirresistente

Resumo

O Mycobacterium tuberculosis (MTB), principal agente da tuberculose (TB), é responsável pela morte anual de 1,5 milhões de pessoas no mundo. Atualmente, uma das grandes preocupações mundiais é o aumento do número de casos de TB multirresistente a fármacos (MDR-TB) e TB extensivamente resistente a fármacos (XDR-TB) devido à elevada taxa de mortalidade, dificuldade de tratamento e os altos custos envolvidos nessas condições. A bedaquilina é o único recurso terapêutico aprovado pela agência norte americana Food and Drug Administration (FDA) para tratamento da MDR-TB e XDR-TB, entretanto, cepas resistentes a este fármaco já tem sido caracterizadas justificando a necessidade da descoberta de novos fármacos. Por meio de screening de uma biblioteca contendo mais de 5 mil moléculas identificamos derivados benzofuroxânicos com potente atividade anti-TB em cepas H37Rv e em isolados clínicos multirresistentes com valores de CIM90 variando entre 1.44 ¼M e 62 ¼M. Além disso, estudos de transcriptômica revelaram que o provável mecanismo de ação destes compostos se dê através da inibição da síntese de proteínas, por ligação dos compostos à subunidade ribossômica. Assim, a fim de otimizar esta classe de compostos e utilizando a estratégia de modificação molecular, sintetizaremos duas novas séries de compostos híbridos que serão avaliados contra cepas de MTB H37Rv e isolados clínicos multirresistentes caracterizados fenotipicamente e genotipicamente. Também será investigado o provável mecanismo e local de ligação desta nova série de moléculas no ribossomo através de ensaios utilizando micobacteriófagos e toeprinting. Espera-se neste estudo identificar novos candidatos a fármacos para tratamento de tuberculose multirresistente que possam se tornar uma alternativa ao tratamento anti-TB atual.