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Planejamento, síntese e atividade antituberculose de novas oxazolidinonas úteis ao tratamento da tuberculose multirresistente

Processo: 16/09502-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2016
Vigência (Término): 13 de novembro de 2020
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Análise e Controle de Medicamentos
Pesquisador responsável:Jean Leandro dos Santos
Beneficiário:Guilherme Felipe dos Santos Fernandes
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):18/17739-2 - Síntese de Novos Derivados de Nitroimidazooxazina Planejados como Agentes Antituberculose, BE.EP.DR
Assunto(s):Mycobacterium tuberculosis   Tuberculose resistente a múltiplos medicamentos   Tuberculose   Oxazolidinonas

Resumo

O Mycobacterium tuberculosis (MTB), principal agente da tuberculose (TB), é responsável pela morte anual de 1,5 milhões de pessoas no mundo. Atualmente, uma das grandes preocupações mundiais é o aumento do número de casos de TB multirresistente a fármacos (MDR-TB) e TB extensivamente resistente a fármacos (XDR-TB) devido à elevada taxa de mortalidade, dificuldade de tratamento e os altos custos envolvidos nessas condições. A bedaquilina é o único recurso terapêutico aprovado pela agência norte americana Food and Drug Administration (FDA) para tratamento da MDR-TB e XDR-TB, entretanto, cepas resistentes a este fármaco já tem sido caracterizadas justificando a necessidade da descoberta de novos fármacos. Por meio de screening de uma biblioteca contendo mais de 5 mil moléculas identificamos derivados benzofuroxânicos com potente atividade anti-TB em cepas H37Rv e em isolados clínicos multirresistentes com valores de CIM90 variando entre 1.44 ¼M e 62 ¼M. Além disso, estudos de transcriptômica revelaram que o provável mecanismo de ação destes compostos se dê através da inibição da síntese de proteínas, por ligação dos compostos à subunidade ribossômica. Assim, a fim de otimizar esta classe de compostos e utilizando a estratégia de modificação molecular, sintetizaremos duas novas séries de compostos híbridos que serão avaliados contra cepas de MTB H37Rv e isolados clínicos multirresistentes caracterizados fenotipicamente e genotipicamente. Também será investigado o provável mecanismo e local de ligação desta nova série de moléculas no ribossomo através de ensaios utilizando micobacteriófagos e toeprinting. Espera-se neste estudo identificar novos candidatos a fármacos para tratamento de tuberculose multirresistente que possam se tornar uma alternativa ao tratamento anti-TB atual.

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Publicações científicas (11)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DOS SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; PAVAN, ALINE RENATA; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. Heterocyclic N-oxides - A Promising Class of Agents against Tuberculosis, Malaria and Neglected Tropical Diseases. CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN, v. 24, n. 12, p. 1325-1340, . (15/21252-3, 16/09502-7, 15/19531-1)
FERREIRA DE MELO, THAIS REGINA; DULMOVITS, BRIAN M.; DOS SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; DE SOUZA, CRISTIANE M.; LANARO, CAROLINA; HE, MINGHZU; AL ABED, YOUSEF; CHUNG, MAN CHIN; BLANC, LIONEL; COSTA, FERNANDO FERREIRA; et al. Synthesis and pharmacological evaluation of pomalidomide derivatives useful for sickle cell disease treatment. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 114, . (16/09502-7, 15/19531-1, 13/04244-1, 10/12495-6, 14/00984-3, 14/06755-6)
SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; BERNARDES SILVA, GABRIEL DALIO; PAVAN, ALINE RENATA; CHIBA, DIEGO EIDY; CHIN, CHUNG MAN; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. Epigenetic Regulatory Mechanisms Induced by Resveratrol. NUTRIENTS, v. 9, n. 11, . (16/08880-8, 15/19531-1, 16/09502-7, 16/08470-4)
DOS SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; DE SOUZA, PAULA CAROLINA; MORENO-VIGURI, ELSA; SANTIVANEZ-VELIZ, MERY; PAUCAR, ROCIO; PEREZ-SILANES, SILVIA; CHEGAEV, KONSTANTIN; GUGLIELMO, STEFANO; LAZZARATO, LORETTA; FRUTTERO, ROBERTA; et al. Design, Synthesis, and Characterization of N-Oxide-Containing Heterocycles with in Vivo Sterilizing Antitubercular Activity. Journal of Medicinal Chemistry, v. 60, n. 20, p. 8647-8660, . (15/19531-1, 14/24811-0, 16/09502-7, 14/03920-6, 14/02240-1, 16/02860-5, 13/14957-5, 14/11586-9)
DOS SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; CHIN, CHUNG MAN; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. Advances in Drug Discovery of New Antitubercular Multidrug-Resistant Compounds. PHARMACEUTICALS, v. 10, n. 2, . (16/09502-7)
DOS SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; FERNANDES, BARBARA COLATTO; VALENTE, VALERIA; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. Recent advances in the discovery of small molecules targeting glioblastoma. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 164, p. 8-26, . (18/11079-0, 16/09502-7)
FERREIRA DE MELO, THAIS REGINA; KUMKHAEK, CHUTIMA; DOS SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; LOPES PIRES, MARIA ELISA; CHELUCCI, RAFAEL CONSOLIN; BARBIERI, KARINA PEREIRA; COELHO, FERNANDA; DE OLIVEIRA CAPOTE, TICIANA SIDORENKO; LANARO, CAROLINA; CARLOS, IRACILDA ZEPPONE; et al. Discovery of phenylsulfonylfuroxan derivatives as gamma globin inducers by histone acetylation. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 154, p. 341-353, . (14/00984-3, 13/04244-1, 16/09502-7, 14/06755-6, 10/12495-6)
SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; DENNY, WILLIAM ALEXANDER; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. Boron in drug design: Recent advances in the development of new therapeutic agents. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 179, p. 791-804, . (18/17739-2, 18/11079-0, 16/09502-7)
DOS SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; SALGADO, HERIDA REGINA NUNES; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. Isoniazid: A Review of Characteristics, Properties and Analytical Methods. CRITICAL REVIEWS IN ANALYTICAL CHEMISTRY, v. 47, n. 4, p. 298-308, . (14/02240-1, 16/09502-7)
FERNANDES, GUILHERME F. S.; CAMPOS, DEBORA L.; DA SILVA, ISABEL C.; PRATES, JOAO L. B.; PAVAN, ALINE R.; PAVAN, FERNANDO R.; DOS SANTOS, JEAN L.. Benzofuroxan Derivatives as Potent Agents against Multidrug-Resistant Mycobacterium tuberculosis. CHEMMEDCHEM, v. 16, n. 8, . (18/00163-0, 18/17739-2, 18/21778-3, 18/24783-8, 18/11079-0, 16/09502-7)
DE SOUZA, P. C.; FERNANDES, G. F. S.; MARINO, L. B.; RIBEIRO, C. M.; DA SILVA, P. B.; CHORILLI, M.; SILVA, C. S. P.; RESENDE, F. A.; SOLCIA, M. C.; DE GRANDIS, R. A.; et al. Furoxan derivatives demonstrated in vivo efficacy by reducing Mycobacterium tuberculosis to undetectable levels in a mouse model of infection. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 130, . (18/11079-0, 18/00163-0, 14/03920-6, 17/12419-7, 16/09502-7, 14/02240-1, 13/14957-5, 16/02860-5, 14/24811-0, 16/24633-0, 18/17739-2, 15/19531-1, 16/22429-7, 14/11586-9)
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
FERNANDES, Guilherme Felipe dos Santos. Planejamento, síntese e avaliação anti-Mycobacterium tuberculosis de novos derivados benzofuroxanos e nitroimidazooxazinas úteis para o tratamento da tuberculose multirresistente. 2021. Tese de Doutorado - Universidade Estadual Paulista (Unesp). Instituto de Química. Araraquara Araraquara.

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Patente(s) depositada(s) como resultado deste projeto de pesquisa

COMPOSTOS DERIVADOS BENZOFUROXANOS, PROCESSOS DE OBTENÇÃO DOS MESMOS E SEUS USOS BR1020200230956 - Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (UNESP) . DÉBORA LEITE CAMPOS ; Fernando Rogério Pavan ; GUILHERME FELIPE DOS SANTOS FERNANDES ; JEAN LEANDRO DOS SANTOS - 12 de novembro de 2020