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Participação do TNF-alfa na geração cardíaca de espécies reativas de oxigênio e na redução da biodisponibilidade de óxido nítrico induzida pelo consumo crônico de etanol

Processo: 16/11883-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de novembro de 2016
Vigência (Término): 31 de outubro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
Pesquisador responsável:Carlos Renato Tirapelli
Beneficiário:Marcelo de Almeida Nakashima
Instituição-sede: Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto (EERP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Cardiomiopatia alcoólica   Insuficiência cardíaca   Espécies de oxigênio reativas   Citocinas   Fator de necrose tumoral alfa   Atividade enzimática   Toxicidade   Biodisponibilidade

Resumo

A cardiomiopatia alcoólica é uma doença causada pelo consumo excessivo de etanol e pode levar à disfunção cardíaca progressiva e insuficiência cardíaca. O consumo de etanol está associado ao aumento da produção sistêmica de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa). A ativação dos receptores R1 do TNF-alfa (TNFR1) induz aumento da atividade da enzima NAD (P)H oxidase com consequente aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ERO), como o ânion superóxido (O2-), que induz peroxidação lipídica, oxidação proteica e ativação de vias intracelulares associadas à inflamação, hipertrofia e remodelamento cardíaco. Além disso, o O2- pode reagir com o óxido nítrico (NO), levando à geração de peroxinitrito (ONOO-), uma molécula com alta capacidade oxidante. No coração, o NO desempenha importante papel fisiológico controlando o fluxo sanguíneo coronariano e a contratilidade da musculatura cardíaca, e a redução de sua biodisponibilidade está relacionada a necrose miocárdica e insuficiência cardíaca. A produção cardíaca fisiológica do NO ocorre pela ação da NO sintase endotelial (eNOS) e a NO sintase neuronal (nNOS), ambas formas constitutivas da enzima. O receptor TNFR1 modula negativamente a atividade da eNOS e sua ativação pelo TNF-alfa associa-se à redução da biodisponibilidade do NO. Apesar de bem estabelecida a relação entre consumo de etanol e aumento da produção sistêmica de TNF-alfa, não há estudos que avaliam os mecanismos e a participação dessa citocina na toxicidade cardíaca induzida pelo consumo de etanol. A hipótese deste estudo é a de que o consumo de etanol aumente a produção de TNF-alfa que, via receptores TNFR1, irá promover ativação da NAD (P)H oxidase com consequente aumento da produção de ERO e da peroxidação lipídica e redução da biodisponibilidade de NO e da expressão das isoformas constitutivas da NOS.

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
NAKASHIMA, MARCELO A.; SILVA, CARLA B. P.; GONZAGA, NATALIA A.; SIMPLICIO, JANAINA A.; OMOTO, ANA C. M.; TIRAPELLI, LUIS F.; TANUS-SANTOS, JOSE E.; TIRAPELLI, CARLOS R.. Chronic ethanol consumption increases reactive oxygen species generation and the synthesis of pro-inflammatory proteins in the heart through TNFR1-dependent mechanisms. CYTOKINE, v. 121, . (14/09595-0, 16/11883-9)

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